Adalimumab

O adalimumab é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se liga, com elevada especificidade e afinidade, ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), neutralizando a sua função biológica. O TNF-α é uma citocina pleiotrópica que conduz a cascata inflamatória crónica em doenças que vão da artrite reumatoide à doença inflamatória intestinal, à psoríase e à hidradenite supurativa. O adalimumab não se liga à linfotoxina (TNF-β).

Mecanismo de ação

• Neutralização do TNF-α: o adalimumab liga-se ao TNF-α solúvel e ao TNF-α transmembranar com afinidade picomolar, impedindo o acoplamento aos recetores de superfície p55 (TNFR1) e p75 (TNFR2) e bloqueando, assim, a ativação a jusante de NF-κB e MAPK.
• Efeito citolítico em células portadoras de TNF: in vitro, na presença de complemento, o adalimumab pode lisar células que expressam TNF-α transmembranar — facto relevante para o seu efeito na doença inflamatória intestinal, em que o TNF ligado à membrana de células imunitárias da lâmina própria é um motor essencial.
• Efeitos em biomarcadores a jusante: nos doentes tratados, os níveis de proteína C-reativa (PCR), velocidade de sedimentação eritrocitária (VS), interleucina-6 (IL-6) e metaloproteinases da matriz (MMP-1, MMP-3) diminuem; a expressão de moléculas de adesão leucocitária (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) é reduzida (CI50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Efeitos tecidulares: nas placas de psoríase, o adalimumab reduz a espessura epidérmica e a infiltração dérmica de células inflamatórias; na artrite reumatoide, retarda ou interrompe a progressão radiográfica da lesão articular.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade subcutânea de aproximadamente 64 %; concentração sérica máxima de 4,7 ± 1,6 µg/mL cerca de 131 horas (~5,5 dias) após dose subcutânea única de 40 mg em adultos saudáveis.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de 4,7–6,0 L (essencialmente compartimento vascular, próprio de uma IgG).
• Metabolismo: catabolizado em péptidos e aminoácidos pelo sistema reticuloendotelial; não existe depuração mediada por CYP nem por transportadores.
• Semivida: semivida terminal média de cerca de 2 semanas (intervalo de 10–20 dias).
• Depuração (clearance): depuração sistémica de cerca de 12 mL/h; a depuração aumenta nos doentes que desenvolvem anticorpos antifármaco (ADA) e diminui com a coadministração de metotrexato.
• Imunogenicidade: a formação de anticorpos antiadalimumab está bem documentada, com taxas inferiores em doentes sob metotrexato concomitante — justificação para a terapêutica combinada na artrite reumatoide.

As indicações aprovadas, com variação regional, incluem:

• Artrite reumatoide (AR) — moderada a grave, em monoterapia ou em associação com metotrexato ou outros DMARDs não biológicos.
• Artrite idiopática juvenil (AIJ) — poliarticular, em doentes ≥ 2 anos.
• Artrite psoriática (APs) em adultos.
• Espondilite anquilosante (EA) em adultos.
• Doença de Crohn — moderada a grave, em adultos e doentes pediátricos ≥ 6 anos.
• Colite ulcerosa (CU) — moderada a grave, em adultos.
• Psoríase em placas — moderada a grave, em adultos candidatos a terapêutica sistémica ou fototerapia.
• Hidradenite supurativa (HS) — moderada a grave, em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos.
• Uveíte intermédia, posterior e panuveíte não infeciosas em adultos e doentes pediátricos ≥ 2 anos.

Utilizações off-label: pioderma gangrenoso, sarcoidose, doença de Behçet e condições inflamatórias refratárias selecionadas.

• Hipersensibilidade ao adalimumab ou a qualquer um dos excipientes.
• Tuberculose ativa ou outra infeção ativa grave (incluindo sépsis e infeções oportunistas).
• Insuficiência cardíaca moderada a grave (classes III/IV da NYHA).

Muito frequentes (≥ 1/10): reações no local de injeção (dor, eritema, prurido, edema), infeções das vias aéreas superiores, cefaleia.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): infeções das vias aéreas inferiores (incluindo bronquite, pneumonia), infeção urinária, herpes simples, herpes-zóster, leucopenia, anemia, reações de hipersensibilidade, alterações do humor, dor abdominal, náuseas, elevação das transaminases, exantema, prurido, queda de cabelo, dor musculosquelética, fadiga.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): infeções oportunistas (reativação tuberculosa, micoses invasivas, listeriose, legionelose), doença desmielinizante do SNC (síndromes tipo esclerose múltipla, neurite ótica), síndrome lupus-like, psoríase (indução paradoxal), reativação da hepatite B.

Raros a muito raros: linfoma (em particular linfoma T hepatoesplénico em jovens do sexo masculino com DII sob associação de anti-TNF e tiopurina), outras neoplasias, insuficiência cardíaca grave, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia, pancitopenia, vasculite.

Advertências em caixa (FDA): infeções graves (incluindo tuberculose, sépsis bacteriana, infeções fúngicas invasivas e oportunistas) e neoplasias (incluindo linfoma em crianças e adolescentes).

• Outros DMARDs biológicos e inibidores da JAK (anacinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab, iJAK): a associação é contraindicada ou fortemente desaconselhada pelo risco aditivo de imunossupressão e de infeção.
• Vacinas vivas: contraindicadas durante o tratamento com adalimumab; concluir, sempre que possível, as vacinas vivas (VASPR, febre amarela, varicela, BCG, poliomielite oral) antes do início.
• Metotrexato: farmacocinética — o metotrexato reduz a depuração e a imunogenicidade do adalimumab; a associação é o padrão de cuidados na AR.
• Anacinra e abatacept: risco aumentado de infeção grave — evitar.
• Recém-nascidos de mães sob adalimumab: evitar vacinas vivas durante, pelo menos, 5 meses após o nascimento, devido à passagem placentária de IgG.
• Não existem interações clinicamente relevantes com fármacos de baixo peso molecular pela via CYP, embora, teoricamente, a supressão do TNF-α possa normalizar a expressão das enzimas CYP suprimida pela inflamação crónica, afetando transitoriamente substratos de índice terapêutico estreito (varfarina, ciclosporina, teofilina).

O adalimumab é administrado por via subcutânea no abdómen ou na face anterior da coxa. Alternar os locais de injeção; evitar pele dolorosa, com hematoma, eritematosa ou endurecida.

Artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante

• Adultos: 40 mg de duas em duas semanas. Na AR sem metotrexato, alguns doentes podem beneficiar de 40 mg semanais.

Artrite idiopática juvenil (poliarticular)

• Posologia em função do peso, de duas em duas semanas:
  • 10–14 kg: 10 mg
  • 15–29 kg: 20 mg
  • ≥ 30 kg: 40 mg

Doença de Crohn e colite ulcerosa (adultos)

• Indução: 160 mg no dia 1 (quatro injeções de 40 mg no mesmo dia ou duas injeções por dia em dois dias consecutivos), seguidos de 80 mg no dia 15.
• Manutenção (a partir do dia 29): 40 mg de duas em duas semanas; alguns doentes necessitam de 40 mg semanais.

Doença de Crohn pediátrica (≥ 6 anos)

• 17 a < 40 kg: indução 80 mg no dia 1, depois 40 mg no dia 15; manutenção 20 mg de duas em duas semanas.
• ≥ 40 kg: indução 160 mg no dia 1, depois 80 mg no dia 15; manutenção 40 mg de duas em duas semanas.

Psoríase em placas

• Adultos: dose inicial de 80 mg, seguida de 40 mg de duas em duas semanas, com início uma semana após a dose inicial.

Hidradenite supurativa

• Adultos: 160 mg no dia 1, 80 mg no dia 15, seguidos de 40 mg semanais (ou 80 mg de duas em duas semanas), com início no dia 29.
• Adolescentes dos 12 aos 17 anos e ≥ 30 kg: posologia por faixa de peso, segundo a informação aprovada em vigor.

Uveíte

• Adultos: dose de carga de 80 mg, seguida de 40 mg de duas em duas semanas, com início uma semana depois.
• Pediátricos ≥ 2 anos: posologia por faixa de peso.

Insuficiência renal/hepática

Não existe ajuste posológico específico; não estudado formalmente em insuficiência orgânica grave.

Dose omitida

Administrar logo que possível e retomar o esquema habitual a partir da próxima dose prevista (não da dose reagendada).

Rastreio de tuberculose e hepatite B

Rastrear tuberculose latente (IGRA ou prova tuberculínica acrescida de radiografia do tórax) e hepatite B (AgHBs, anti-HBc) antes do início. Tratar a tuberculose latente antes ou em simultâneo com o adalimumab. Monitorizar os portadores de VHB durante toda a terapêutica e nos meses subsequentes à interrupção.

Vigilância de infeções

Suspender o adalimumab durante infeções ativas graves. Aconselhar os doentes a comunicar febre, mal-estar, perda de peso, tosse persistente ou sintomas invulgares. Maior vigilância em doentes provenientes de áreas endémicas de tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicose ou estrongiloidíase.

Neoplasias

Risco de linfoma e outras neoplasias, em particular em doentes com DII sob tiopurinas concomitantes (linfoma T hepatoesplénico em jovens do sexo masculino) e em doentes com psoríase tratada de forma prolongada com PUVA. Recomendam-se exames cutâneos periódicos.

Insuficiência cardíaca

Evitar nas classes III/IV da NYHA; utilizar com precaução nas formas mais ligeiras, com vigilância apertada.

Eventos neurológicos

Suspender em caso de doença desmielinizante ou de novos sinais neurológicos.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: o adalimumab atravessa a placenta no terceiro trimestre. Utilizar quando claramente necessário; ponderar a suspensão no final da gravidez sempre que a atividade da doença o permita. Os recém-nascidos expostos in utero devem evitar vacinas vivas durante, pelo menos, 5 meses.
• Aleitamento: pequenas quantidades excretadas no leite; absorção mínima pelo lactente (degradado no intestino). Em geral, considerado compatível.

Imunogenicidade e metotrexato concomitante

O desenvolvimento de ADA reduz a eficácia e aumenta a frequência de reações no local de injeção. Na AR, a coadministração de metotrexato reduz a incidência de ADA e constitui o padrão de cuidados.

Treino para auto-injeção

Treinar os doentes ou cuidadores nos formatos de seringa pré-cheia e de caneta. Verificar a técnica adequada nas consultas de seguimento.

Efeitos sobre a condução

O adalimumab tem influência nula ou negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico (2–8 °C), na embalagem original, ao abrigo da luz. Não congelar. Uma seringa pré-cheia ou caneta pode ser conservada a temperaturas até 25 °C durante um único período até 14 dias, ao abrigo da luz, e deve ser eliminada se não for utilizada nesse período ou se for exposta a temperaturas mais elevadas.

Habitualmente 24–30 meses a contar do fabrico. As regras de pós-abertura variam consoante a formulação; não voltar a refrigerar após a remoção do frigorífico.

Sujeito a receita médica (MSRM). Logística em cadeia de frio obrigatória para a distribuição. É frequente a dispensa por canais de farmácia especializada, dada a sua complexidade em termos de preço, regras de intercambialidade entre referência e biossimilares (variáveis consoante o país), programas de apoio aos doentes e farmacovigilância.