Sofosbuvir

Sofosbuvir is een prodrug-uridine-nucleotide-analoog dat intracellulair wordt gemetaboliseerd tot het farmacologisch actieve trifosfaat GS-461203 (ook geschreven als 2′-deoxy-2′-α-fluor-β-C-methyluridine-5′-trifosfaat). Deze actieve vorm wordt door HCV NS5B RNA-afhankelijk RNA-polymerase ingebouwd in de nieuwe virale RNA-streng, waar het fungeert als ketenterminator en de virale replicatie stopt. De 2′-methylsubstituent maakt het tot een defectief substraat dat de selectiviteitsfilters van zoogdier-cel-polymerasen niet passeert, wat een hoge therapeutische index oplevert.

Werkingsmechanisme

• Activering van de nucleotide-analoog-prodrug: sofosbuvir is een uridine-monofosfaat-prodrug met een fenyl-monofosforamidaatgroep die de negatieve lading van het fosfaat maskeert, zodat orale absorptie mogelijk wordt. Binnen hepatocyten wordt de prodrug gehydrolyseerd door cathepsine A (CatA) en carboxylesterase 1 (CES1) tot het monofosfaat, dat vervolgens door histidinetriade-nucleotide-bindend eiwit 1 (HINT1), UMP-CMP-kinase (CMPK1) en nucleoside-difosfaatkinase (NDPK) wordt verwerkt tot het actieve trifosfaat GS-461203.
• NS5B-ketenterminatie: GS-461203 wordt door NS5B ingebouwd tegenover een template-adenosine; de 2′-α-fluor- en 2′-β-C-methylsubstituenten verhinderen verdere nucleotide-toevoeging en beëindigen daarmee de RNA-keten­verlenging.
• Pan-genotypische werking: de actieve plaats van NS5B is de meest geconserveerde regio van het HCV-genoom, wat werking oplevert tegen genotypes 1–6 met EC50-waarden in het lage nanomolaire bereik.
• Hoge barrière voor resistentie: de belangrijkste resistentiemutatie (NS5B S282T) vermindert de virale fitheid sterk, zodat zij in de klinische praktijk zelden ontstaat of persisteert. Andere laaggradige resistentie­polymorfismen bestaan maar tasten de SVR-percentages bij combinatieregimes niet aan.
• Geen effect op het QTc-interval bij 3× de aanbevolen dosis; goed verdragen als monocomponent van een combinatie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel geabsorbeerd; Tmax 0,5–2 uur; Cmax ~567 ng/mL na 400 mg. De biologische beschikbaarheid wordt onder geëtiketteerd gebruik niet door de formulering snelheidsbeperkend.
• Verdelingsvolume: niet formeel bepaald; groot schijnbaar volume dat de accumulatie van gefosforyleerde metabolieten in hepatocyten weerspiegelt.
• Eiwitbinding: 61–65% (moedersubstantie); de inactieve overwegend circulerende metaboliet GS-331007 is in wezen ongebonden.
• Metabolisme: uitgebreide intracellulaire activering zoals hierboven beschreven; de dominante circulerende vorm in plasma is de inactieve gedeamineerde nucleoside-metaboliet GS-331007 (>90% van het aan sofosbuvir gerelateerde materiaal in plasma).
• Halfwaardetijd: de plasmahalfwaardetijd van sofosbuvir is kort (~0,4 uur); de inactieve metaboliet GS-331007 heeft een halfwaardetijd van ~27 uur; het intracellulaire trifosfaat persisteert met een halfwaardetijd van >18 uur, wat eenmaal daagse dosering ondersteunt.
• Uitscheiding: voornamelijk renaal (~80% van het totale geneesmiddelgerelateerde materiaal, voornamelijk als GS-331007); ~14% via de feces; ~2,5% via uitademing.

Sofosbuvir wordt in combinatietherapie met andere direct werkende antivirale middelen (DAA’s) gebruikt om chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie te behandelen bij volwassenen en pediatrische patiënten ≥3 jaar (VS gewichtsklassen-etikettering). Specifieke regimes per combinatieproduct:

Sovaldi (sofosbuvir, met ribavirine ± peginterferon)

Historisch gebruik bij patiënten die geen voorkeurs-DAA-only-regimes konden gebruiken, of bij geselecteerde populaties met genotype 2/3 in oudere richtlijnen. Tegenwoordig grotendeels vervangen door pan-genotypische DAA-combinaties.

Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir)

• HCV-genotypes 1, 4, 5, 6 zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose.
• Genotype 1 met gedecompenseerde cirrose (in combinatie met ribavirine).
• Genotypes 1 of 4 bij levertransplantatie-ontvangers zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose (met ribavirine).

Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir)

• HCV-genotypes 1–6 zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose (12 weken).
• HCV met gedecompenseerde cirrose (12 weken in combinatie met ribavirine).
• Pan-genotypische eerstelijnstherapie volgens AASLD- en EASL-richtlijnen.

Vosevi (sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir)

• Reddingstherapie na eerder DAA-falen, ook bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan NS5A-remmers (12 weken).

Sofosbuvir-bevattende regimes worden ook gebruikt bij patiënten met HCV-hiv-co-infectie (met aandacht voor antiretrovirale geneesmiddelinteracties) en bij geselecteerde HCV-geassocieerde extrahepatische manifestaties zoals glomerulonefritis.

• Overgevoeligheid voor sofosbuvir of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van amiodaron: ernstige symptomatische bradycardie (waaronder fatale hartstilstand en bradycardie die een pacemaker vereist) is gemeld bij sofosbuvir-bevattende DAA-combinaties plus amiodaron. Vermijd de combinatie; indien onvermijdelijk, controleer het hartritme.
• Sterke P-gp-inductoren (zie Geneesmiddelinteracties): verminderen de werkzaamheid van sofosbuvir aanzienlijk.

Bijwerkingen bij sofosbuvir-bevattende DAA-combinaties zijn licht en veel minder belastend dan bij de oude interferon-ribavirine-regimes. De meest voorkomende bijwerkingen weerspiegelen het partnergeneesmiddel en/of ribavirine wanneer dit wordt gebruikt.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid, slapeloosheid, prikkelbaarheid. Bij gebruik met ribavirine komen anemie, huiduitslag en pruritus erbij.

Soms tot zelden: ernstige symptomatische bradycardie bij amiodaron (boxed warning in sommige regio’s), HBV-reactivering bij HCV-HBV-co-geïnfecteerde patiënten (een klasse-effect voor DAA’s), depressie en suïcidale ideatie (zeldzaam).

HBV-reactivering: alle patiënten dienen vóór de start van sofosbuvir-bevattende DAA-therapie te worden gescreend op HBV (HBsAg, anti-HBc); HBV-reactivering, soms fataal, is gemeld tijdens en na DAA-therapie bij HCV-HBV-co-geïnfecteerde patiënten.

Sofosbuvir is een substraat van P-glycoproteïne en BCRP; het heeft zelf geen significant effect op CYP-enzymen. De meeste klinisch zinvolle interacties betreffen P-gp-modulatie of farmacodynamische combinaties.

• Sterke P-gp-inductoren (rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): verminderen de sofosbuvir-blootstelling aanzienlijk — gelijktijdige toediening wordt afgeraden.
• Amiodaron: ernstige symptomatische bradycardie — de combinatie dient bij elk sofosbuvir-bevattend DAA-regime te worden vermeden.
• HMG-CoA-reductaseremmers (statines): bij Harvoni, Epclusa en Vosevi is de blootstelling van sommige statines (met name rosuvastatine) verhoogd — dosisbeperkingen of alternatieve statinekeuze vereist.
• Antiretrovirale middelen: veel interacties gelden voor het partner-DAA (vooral bij tipranavir/ritonavir, efavirenz en elvitegravir/cobicistat). De blootstelling aan tenofovirdisoproxilfumaraat kan toenemen met Harvoni en Vosevi — controleer de nierfunctie.
• Antacida, H2-blokkers, protonpompremmers: de absorptie van ledipasvir (Harvoni) is afhankelijk van de pH van de maag; sofosbuvir zelf is niet pH-gevoelig. Spreiding of dosisbeperkingen gelden voor PPI’s bij gebruik van Harvoni.
• Anti-epileptica (oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine): vermijden.
• Sint-janskruid: vermijden.

Geen klinisch significante voedingsinteractie voor sofosbuvir alleen; Epclusa wordt met of zonder voedsel ingenomen, Vosevi met voedsel.

Sofosbuvir wordt eenmaal daags oraal ingenomen, met of zonder voedsel (specifieke combinatieproducten kunnen afwijken — Vosevi dient met voedsel te worden ingenomen). Tabletten worden heel doorgeslikt.

Volwassen dosering (meest voorkomende regimes)

• Sovaldi (sofosbuvir): 400 mg eenmaal daags, in combinatie met ribavirine ± peginterferon (oudere regimes).
• Harvoni (sofosbuvir 400 mg / ledipasvir 90 mg): 1 tablet eenmaal daags gedurende 8, 12 of 24 weken, afhankelijk van het genotype, de voorgeschiedenis van behandeling en de cirrosestatus.
• Epclusa (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg): 1 tablet eenmaal daags gedurende 12 weken; met ribavirine bij gedecompenseerde cirrose.
• Vosevi (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg): 1 tablet eenmaal daags gedurende 12 weken; innemen met voedsel.

Pediatrische dosering

Beschikbaar in tabletten (200 mg) en zakjes korrels (150 mg, 200 mg), gebruikt volgens gewichtsklassenprotocollen die voor elk combinatieproduct zijn gedefinieerd. Doorgaans geïndiceerd vanaf 3 jaar.

Nierfunctiestoornis

• Geen dosisaanpassing vereist voor enig sofosbuvir-bevattend regime, ook bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, terminale nierziekte of hemodialyse (etiketupdates vanaf 2019).
• Eerdere etiketbeperkingen (eGFR <30 mL/min) zijn in de meeste regio’s verwijderd naarmate de veiligheidsgegevens zijn toegenomen.

Leverfunctiestoornis

• Geen dosisaanpassing bij lichte tot matige leverfunctiestoornis.
• Bij gedecompenseerde cirrose worden sofosbuvir-bevattende regimes gebruikt met ribavirine (Epclusa) of met aangepaste duur (Harvoni). Regimes met proteaseremmers (Vosevi) worden bij gedecompenseerde cirrose niet aanbevolen vanwege de voxilaprevir-component.

Vergeten dosis

Indien minder dan 18 uur verstreken zijn: neem de vergeten dosis zo snel mogelijk en neem de volgende dosis op de gebruikelijke tijd. Indien meer dan 18 uur: sla de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de gebruikelijke tijd. Geen dubbele dosis innemen. Indien een dosis binnen 2 uur wordt uitgebraakt, neem een nieuwe dosis; anders niet opnieuw doseren.

HBV-reactivering

Screen alle patiënten vóór de start op HBV (HBsAg, anti-HBc). Controleer HBV-co-geïnfecteerde patiënten tijdens en na de therapie. Overweeg HBV-antivirale co-therapie bij actieve of hoogrisicopatiënten.

Gelijktijdig gebruik van amiodaron

Vermijden. Indien onvermijdelijk bij patiënten op gecombineerde DAA-therapie: opname voor 48 uur cardiale monitoring bij start en voorlichting over symptomen van bradycardie. Patiënten die amiodaron in de voorgaande maanden hebben gestaakt, blijven voorzichtigheid vereisen vanwege de lange halfwaardetijd.

Therapietrouw

Het bereiken van een aanhoudende virologische respons vereist een hoge therapietrouw gedurende de 8-, 12- of 24-weekse behandeling. Adviseer over het belang van het voltooien van de therapie, ook na symptomatische verbetering.

Genotypering en resistentietests

Bevestiging van het genotype is standaard vóór de keuze van het regime. Tests op resistentiegeassocieerde substituties (RAS) worden alleen aanbevolen in specifieke scenario’s (bijv. NS5A-remmer-falen vóór overweging van herbehandelingsopties).

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: niet aanbevolen, tenzij de baten duidelijk opwegen tegen de risico’s; sofosbuvir-bevattende regimes met ribavirine zijn gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en vereisen strikte anticonceptie voor beide partners vanwege de teratogeniciteit van ribavirine.
• Borstvoeding: beperkte humane gegevens; afweging van risico en voordeel.

Co-infectie met hiv

Veel sofosbuvir-bevattende combinaties worden goed verdragen naast antiretrovirale therapie, maar zorgvuldige screening op geneesmiddelinteracties en monitoring van de nierfunctie (vooral bij tenofovirdisoproxilfumaraat) zijn essentieel.

Effect op rijvaardigheid

Geen significante invloed. Patiënten die vermoeidheid of slapeloosheid melden, dienen hun beoordelingsvermogen aan te wenden.

Voor dit geneesmiddel zijn geen bijzondere bewaarcondities vereist. Bewaren in de originele verpakking.

6 jaar voor ongeopende tabletten. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist (Rx). Gestart door hepatologen, infectiologen of gespecialiseerde eerstelijnszorgverleners. In veel landen wordt het verstrekt via specialty-pharmacy-kanalen onder nationale HCV-eliminatieprogramma’s of door betaler-specifieke pre-autorisatie. Generieke versies zijn in veel lage- en middeninkomenslanden breed beschikbaar onder vrijwillige licentieafspraken.