Sofosbuvir

Sofosbuvir ist ein Uridin-Nukleotid-Analogon-Prodrug, das intrazellulär zu dem pharmakologisch aktiven Triphosphat GS-461203 (auch geschrieben als 2′-Desoxy-2′-α-fluoro-β-C-methyluridin-5′-triphosphat) metabolisiert wird. Diese aktive Form wird von der HCV-NS5B-RNA-abhängigen RNA-Polymerase in den entstehenden viralen RNA-Strang eingebaut, wirkt dort als Kettenterminator und stoppt die virale Replikation. Der 2′-Methyl-Substituent macht es zu einem defekten Substrat, das die Selektivitätsfilter mammalischer zellulärer Polymerasen nicht passiert — daraus resultiert ein hoher therapeutischer Index.

Wirkmechanismus

• Aktivierung des Nukleotid-Analoga-Prodrugs: Sofosbuvir ist ein Uridinmonophosphat-Prodrug mit einer Phenyl-Monophosphoramidat-Gruppe, die die negative Ladung des Phosphats maskiert und so die orale Resorption ermöglicht. In Hepatozyten wird das Prodrug durch Cathepsin A (CatA) und Carboxylesterase 1 (CES1) zum Monophosphat hydrolysiert, das anschließend durch Histidin-Triad-Nukleotid-bindendes Protein 1 (HINT1), UMP-CMP-Kinase (CMPK1) und Nukleosiddiphosphat-Kinase (NDPK) zum aktiven Triphosphat GS-461203 weiterverarbeitet wird.
• NS5B-Kettentermination: GS-461203 wird von NS5B gegenüber einem Template-Adenosin eingebaut; die 2′-α-Fluoro- und 2′-β-C-Methyl-Substituenten verhindern den weiteren Nukleotid-Anschluss und beenden die RNA-Kettenelongation.
• Pangenotypische Aktivität: Das aktive Zentrum von NS5B ist die am stärksten konservierte Region des HCV-Genoms — die Aktivität reicht über die Genotypen 1–6 mit EC50-Werten im niedrigen nanomolaren Bereich.
• Hohe Resistenzbarriere: Die wichtigste Resistenzmutation (NS5B S282T) reduziert die virale Fitness deutlich und tritt daher in der klinischen Praxis selten auf oder besteht nicht fort. Weitere geringgradige Resistenzpolymorphismen beeinträchtigen die SVR-Raten in Kombinationsschemata nicht.
• Kein Einfluss auf das QTc-Intervall bei 3-facher empfohlener Dosis; als Komponente einer Kombinationstherapie gut verträglich.

Pharmakokinetik

• Resorption: rasch; Tmax 0,5–2 Stunden; Cmax ~567 ng/ml nach 400 mg. Die Bioverfügbarkeit ist unter etikettierter Anwendung nicht formulierungslimitiert.
• Verteilungsvolumen: formal nicht bestimmt; großes scheinbares Volumen aufgrund der hepatozytären Akkumulation phosphorylierter Metaboliten.
• Plasmaproteinbindung: 61–65 % (Muttersubstanz); der inaktive überwiegende Plasmametabolit GS-331007 ist praktisch nicht gebunden.
• Metabolismus: ausgedehnte intrazelluläre Aktivierung wie oben beschrieben; die dominante zirkulierende Spezies im Plasma ist der inaktive desaminierte Nukleosid-Metabolit GS-331007 (> 90 % des sofosbuvirbezogenen Materials im Plasma).
• Halbwertszeit: Plasmahalbwertszeit von Sofosbuvir kurz (~0,4 Stunden); der inaktive Metabolit GS-331007 hat eine Halbwertszeit von ~27 Stunden; das intrazelluläre Triphosphat persistiert mit einer Halbwertszeit von > 18 Stunden und stützt die einmal tägliche Anwendung.
• Ausscheidung: vorwiegend renal (~80 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials, überwiegend als GS-331007); ~14 % fäkal; ~2,5 % über die Atemluft.

Sofosbuvir wird in Kombination mit anderen direkt antiviralen Substanzen (DAA) zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 3 Jahren (US-Gewichtsklassen-Label) eingesetzt. Spezifische Schemata nach Kombinationspräparat:

Sovaldi (Sofosbuvir, mit Ribavirin ± Peginterferon)

Historische Anwendung bei Personen, die bevorzugte DAA-Regime nicht erhalten konnten, oder bei ausgewählten Genotyp-2/3-Populationen in älteren Leitlinien. Heute weitgehend durch pangenotypische DAA-Kombinationen abgelöst.

Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir)

• HCV-Genotypen 1, 4, 5, 6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose.
• Genotyp 1 mit dekompensierter Zirrhose (in Kombination mit Ribavirin).
• Genotypen 1 oder 4 bei Lebertransplantierten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (mit Ribavirin).

Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir)

• HCV-Genotypen 1–6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (12 Wochen).
• HCV mit dekompensierter Zirrhose (12 Wochen in Kombination mit Ribavirin).
• Pangenotypische Erstlinientherapie nach AASLD- und EASL-Leitlinien.

Vosevi (Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir)

• Rettungstherapie nach vorangegangenem DAA-Versagen, einschließlich bei Personen mit vorausgegangener NS5A-Inhibitor-Exposition (12 Wochen).

Sofosbuvirhaltige Schemata werden zudem bei HCV-HIV-Koinfektion eingesetzt (mit Beachtung antiretroviraler Wechselwirkungen) sowie bei ausgewählten glomerulonephritischen/HCV-assoziierten extrahepatischen Manifestationen.

• Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung von Amiodaron: unter sofosbuvirhaltigen DAA-Kombinationen und Amiodaron wurden schwere symptomatische Bradykardien (einschließlich tödlicher Herzstillstände und schrittmacherpflichtiger Bradykardien) berichtet. Die Kombination ist zu vermeiden; falls unvermeidbar, Rhythmusüberwachung.
• Starke P-gp-Induktoren (siehe Wechselwirkungen): senken die Wirksamkeit von Sofosbuvir erheblich.

Nebenwirkungen sofosbuvirhaltiger DAA-Kombinationen sind mild und deutlich weniger belastend als bei den alten Interferon-Ribavirin-Schemata. Die häufigsten Nebenwirkungen spiegeln das Partner-Arzneimittel und/oder Ribavirin wider.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Kopfschmerzen, Fatigue, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit. In Kombination mit Ribavirin kommen Anämie, Hautausschlag und Pruritus hinzu.

Gelegentlich bis selten: schwere symptomatische Bradykardie unter Amiodaron (Boxed Warning in einigen Regionen), HBV-Reaktivierung bei HCV-HBV-Koinfektion (DAA-Klasseneffekt), Depression und Suizidgedanken (selten).

HBV-Reaktivierung: Alle Patientinnen und Patienten sollten vor Beginn einer sofosbuvirhaltigen DAA-Therapie auf HBV (HBsAg, Anti-HBc) gescreent werden; HBV-Reaktivierungen — gelegentlich tödlich — wurden während und nach DAA-Therapie bei HCV-HBV-Koinfektion berichtet.

Sofosbuvir ist ein Substrat von P-Glykoprotein und BCRP; es hemmt oder induziert CYP-Enzyme nicht relevant. Die meisten klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen betreffen die P-gp-Modulation oder pharmakodynamische Kombinationen.

• Starke P-gp-Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): senken die Sofosbuvir-Exposition erheblich — gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• Amiodaron: schwere symptomatische Bradykardie — Kombination in jedem sofosbuvirhaltigen DAA-Schema vermeiden.
• HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine): unter Harvoni, Epclusa, Vosevi ist die Exposition einiger Statine (insbesondere Rosuvastatin) erhöht — Dosisgrenzen oder alternative Statinwahl erforderlich.
• Antiretrovirale Therapie: viele Wechselwirkungen betreffen den DAA-Partner (insbesondere Tipranavir/Ritonavir, Efavirenz, Elvitegravir/Cobicistat). Die Exposition von Tenofovirdisoproxilfumarat kann unter Harvoni und Vosevi steigen — Nierenfunktion überwachen.
• Antazida, H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer: die Resorption von Ledipasvir (Harvoni) ist vom Magen-pH abhängig; Sofosbuvir selbst ist nicht pH-sensitiv. Unter Harvoni gelten Abstands- und Dosisvorgaben für PPI.
• Antiepileptika (Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin): vermeiden.
• Johanniskraut: vermeiden.

Keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrung für Sofosbuvir allein; Epclusa wird mit oder ohne Nahrung eingenommen, Vosevi mit Nahrung.

Sofosbuvir wird einmal täglich oral verabreicht, mit oder ohne Nahrung (bestimmte Kombinationspräparate können abweichen — Vosevi ist mit Nahrung einzunehmen). Tabletten werden unzerkaut geschluckt.

Erwachsenendosierung (gängigste Schemata)

• Sovaldi (Sofosbuvir): 400 mg einmal täglich in Kombination mit Ribavirin ± Peginterferon (Legacy-Regime).
• Harvoni (Sofosbuvir 400 mg / Ledipasvir 90 mg): 1 Tablette einmal täglich über 8, 12 oder 24 Wochen — abhängig von Genotyp, Vortherapie und Zirrhosestatus.
• Epclusa (Sofosbuvir 400 mg / Velpatasvir 100 mg): 1 Tablette einmal täglich über 12 Wochen; in dekompensierter Zirrhose mit Ribavirin.
• Vosevi (Sofosbuvir 400 mg / Velpatasvir 100 mg / Voxilaprevir 100 mg): 1 Tablette einmal täglich über 12 Wochen; mit Nahrung einnehmen.

Pädiatrische Dosierung

Verfügbar in Tabletten (200 mg) und Granulat-Beuteln (150 mg, 200 mg), gemäß gewichtsadaptierter Protokolle der jeweiligen Kombinationspräparate. In der Regel ab 3 Jahren indiziert.

Niereninsuffizienz

• Keine Dosisanpassung erforderlich für sofosbuvirhaltige Schemata — auch bei schwerer Niereninsuffizienz, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz oder unter Hämodialyse (Label-Aktualisierungen ab 2019).
• Frühere Einschränkungen (eGFR < 30 ml/min) wurden in den meisten Regionen mit Zunahme der Sicherheitsdaten entfernt.

Leberinsuffizienz

• Keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Insuffizienz.
• Bei dekompensierter Zirrhose werden sofosbuvirhaltige Schemata mit Ribavirin (Epclusa) oder angepasster Dauer (Harvoni) eingesetzt. Proteaseinhibitorhaltige Schemata (Vosevi) werden bei dekompensierter Zirrhose wegen der Voxilaprevir-Komponente nicht empfohlen.

Vergessene Dosis

Sind weniger als 18 Stunden vergangen, die vergessene Dosis nachholen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Sind mehr als 18 Stunden vergangen, die versäumte Dosis auslassen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Nicht verdoppeln. Wird eine Dosis innerhalb von 2 Stunden erbrochen, eine weitere Dosis einnehmen; andernfalls nicht erneut dosieren.

HBV-Reaktivierung

Alle Patientinnen und Patienten vor Therapiebeginn auf HBV screenen (HBsAg, Anti-HBc). HBV-koinfizierte Personen während und nach der Therapie überwachen. Bei aktiver oder hochriskanter HBV eine HBV-Begleittherapie erwägen.

Gleichzeitige Amiodaron-Anwendung

Vermeiden. Falls unvermeidbar in einer DAA-Kombinationstherapie, bei Therapiebeginn stationär 48 Stunden kardiale Überwachung sicherstellen und über Bradykardie-Symptome aufklären. Personen, die Amiodaron in den vergangenen Monaten abgesetzt haben, erfordern aufgrund der langen Halbwertszeit weiterhin Vorsicht.

Therapieadhärenz

Das anhaltende virologische Ansprechen setzt eine hohe Adhärenz über den 8-, 12- oder 24-wöchigen Therapieverlauf voraus. Patientinnen und Patienten über die Wichtigkeit des Therapieabschlusses auch nach klinischer Besserung aufklären.

Genotypisierung und Resistenztestung

Eine Genotypbestätigung gehört vor der Wahl des Schemas zum Standard. Eine Resistenz-assoziierte-Substitutions-Testung (RAS) wird nur in bestimmten Szenarien empfohlen (z. B. Versagen unter NS5A-Inhibitor vor Erwägung einer Retherapie).

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: nur bei klar überwiegendem Nutzen empfohlen; sofosbuvirhaltige Schemata mit Ribavirin sind in der Schwangerschaft kontraindiziert und erfordern strikte Empfängnisverhütung beider Partner wegen Ribavirin-Teratogenität.
• Stillzeit: begrenzte Humandaten; Nutzen-Risiko-Bewertung.

Koinfektion mit HIV

Viele sofosbuvirhaltige Kombinationen sind unter antiretroviraler Therapie gut verträglich; ein sorgfältiges Screening auf Wechselwirkungen und renales Monitoring (besonders bei Tenofovirdisoproxilfumarat) sind essenziell.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Kein relevanter Einfluss. Bei Fatigue oder Schlaflosigkeit sollte das eigene Urteilsvermögen beachtet werden.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren.

6 Jahre für ungeöffnete Tabletten. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Therapiebeginn durch Hepatologie, Infektiologie oder entsprechend ausgebildete Primärversorgung. In vielen Ländern wird das Präparat über Spezialapotheken im Rahmen nationaler HCV-Eliminationsprogramme oder kostenträgerspezifischer Vorabprüfungen abgegeben. Generika sind in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen unter freiwilligen Lizenzvereinbarungen breit verfügbar.