Софосбувір

Sofosbuvir — проліки уридинового нуклеотидного аналога, що внутрішньоклітинно метаболізується до фармакологічно активного трифосфату GS-461203 (також пишеться як 2′-дезокси-2′-α-фтор-β-C-метилуридин-5′-трифосфат). Ця активна форма інкорпорується РНК-залежною РНК-полімеразою NS5B HCV у новостворений вірусний РНК-ланцюг, де діє як термінатор ланцюга і зупиняє вірусну реплікацію. 2′-метильний замісник робить його дефектним субстратом, який не проходить фільтрів селективності клітинних полімераз ссавців, забезпечуючи високий терапевтичний індекс.

Механізм дії

• Активація проліків-нуклеотидного аналога: sofosbuvir — проліки уридину монофосфату з фенілмонофосфорамідатною групою, яка маскує негативний заряд фосфату, забезпечуючи пероральну абсорбцію. У гепатоцитах проліки гідролізуються катепсином A (CatA) та карбоксилестеразою 1 (CES1) з вивільненням монофосфату, який далі переробляється білком, що зв’язується з нуклеотидами тріади гістидину 1 (HINT1), UMP-CMP-кіназою (CMPK1) та нуклеозиддифосфаткіназою (NDPK) до активного трифосфату GS-461203.
• Термінація ланцюга NS5B: GS-461203 інкорпорується NS5B навпроти матричного аденозину; замісники 2′-α-фтор і 2′-β-C-метил перешкоджають подальшому додаванню нуклеотидів, термінуючи елонгацію РНК-ланцюга.
• Пангенотипна активність: активний сайт NS5B — найбільш консервативна ділянка геному HCV, що забезпечує активність на генотипах 1–6 зі значеннями EC50 у низькому наномолярному діапазоні.
• Високий бар’єр резистентності: основна мутація резистентності (NS5B S282T) суттєво знижує вірусну пристосованість, тому вона рідко з’являється або зберігається в клінічній практиці. Існують інші низькорівневі поліморфізми резистентності, але вони не порушують частоту SVR у комбінованих режимах.
• Без впливу на інтервал QTc при дозі в 3 рази вищій за рекомендовану; добре переноситься як одне з компонентів комбінації.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидко всмоктується; Tmax 0,5–2 години; Cmax ~567 нг/мл після 400 мг. Біодоступність не обмежена швидкістю всмоктування форми при маркувальному використанні.
• Об’єм розподілу: формально не визначено; великий уявний об’єм відображає накопичення фосфорильованих метаболітів у гепатоцитах.
• Зв’язування з білками: 61–65 % (вихідна речовина); неактивний переважний циркулюючий метаболіт GS-331007 практично не зв’язується.
• Метаболізм: інтенсивна внутрішньоклітинна активація, як описано вище; домінуючий циркулюючий продукт у плазмі — неактивний дезамінований нуклеозидний метаболіт GS-331007 (> 90 % матеріалу, пов’язаного з sofosbuvir, у плазмі).
• Період напіввиведення: плазмовий період напіввиведення sofosbuvir короткий (~0,4 години); неактивний метаболіт GS-331007 має період напіввиведення ~27 годин; внутрішньоклітинний трифосфат зберігається з періодом напіввиведення > 18 годин, що підтримує дозування один раз на добу.
• Виведення: переважно нирками (~80 % загального матеріалу, пов’язаного з препаратом, переважно як GS-331007); ~14 % з калом; ~2,5 % через видих.

Sofosbuvir застосовується в комбінованій терапії з іншими прямими противірусними засобами (DAA) для лікування хронічної інфекції вірусом гепатиту C (HCV) у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 3 років (за маркуванням США за ваговими діапазонами). Конкретні режими за комбінованими продуктами:

Sovaldi (Sofosbuvir з Ribavirin ± пегінтерфероном)

Історичне застосування у пацієнтів, які не можуть приймати рекомендовані режими лише з DAA, або в окремих популяціях з генотипами 2/3 за старішими настановами. Тепер значною мірою витіснений пангенотипними комбінаціями DAA.

Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir)

• Генотипи HCV 1, 4, 5, 6 без цирозу або з компенсованим цирозом.
• Генотип 1 з декомпенсованим цирозом (у комбінації з ribavirin).
• Генотипи 1 або 4 у реципієнтів трансплантату печінки без цирозу або з компенсованим цирозом (з ribavirin).

Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir)

• Генотипи HCV 1–6 без цирозу або з компенсованим цирозом (12 тижнів).
• HCV з декомпенсованим цирозом (12 тижнів у комбінації з ribavirin).
• Пангенотипна терапія першої лінії за настановами AASLD та EASL.

Vosevi (Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir)

• Рятувальна терапія після попередньої невдачі DAA, у тому числі у пацієнтів з попереднім впливом інгібітора NS5A (12 тижнів).

Sofosbuvir-вмісні режими також застосовуються у пацієнтів з коінфекцією HCV-ВІЛ (з увагою до взаємодій з антиретровірусними препаратами) та при окремих проявах гломерулонефриту/HCV-асоційованих позапечінкових проявах.

• Гіперчутливість до sofosbuvir або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Супутній amiodarone: повідомлялося про тяжку симптоматичну брадикардію (включно з фатальною зупинкою серця та брадикардією, що потребує кардіостимулятора) при sofosbuvir-вмісних DAA-комбінаціях з amiodarone. Уникати комбінації; якщо неминуче, моніторити серцевий ритм.
• Сильні індуктори P-gp (див. Лікарські взаємодії): суттєво знижують ефективність sofosbuvir.

Побічні ефекти при sofosbuvir-вмісних DAA-комбінаціях легкі та значно менш обтяжливі, ніж при застарілих режимах інтерферон-ribavirin. Найпоширеніші побічні ефекти відображають препарат-партнер та/або ribavirin при застосуванні.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): головний біль, втома, нудота, безсоння, дратівливість. При застосуванні з ribavirin додаються анемія, висип і свербіж.

Нечасті до рідкісних: тяжка симптоматична брадикардія з amiodarone (попередження в чорній рамці в деяких регіонах), реактивація HBV у пацієнтів з коінфекцією HCV-HBV (класовий ефект для DAA), депресія та суїцидальні думки (рідко).

Реактивація HBV: всі пацієнти повинні бути скриновані на HBV (HBsAg, anti-HBc) до початку sofosbuvir-вмісної DAA-терапії; повідомлялося про реактивацію HBV, іноді смертельну, під час і після DAA-терапії у пацієнтів з коінфекцією HCV-HBV.

Sofosbuvir — субстрат P-глікопротеїну та BCRP; він суттєво не інгібує і не індукує ферменти CYP сам по собі. Більшість клінічно значущих взаємодій включають модуляцію P-gp або фармакодинамічні комбінації.

• Сильні індуктори P-gp (rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, звіробій): суттєво знижують експозицію sofosbuvir — спільне застосування не рекомендоване.
• Amiodarone: тяжка симптоматична брадикардія — комбінації слід уникати при будь-якому sofosbuvir-вмісному DAA-режимі.
• Інгібітори HMG-CoA-редуктази (статини): з Harvoni, Epclusa, Vosevi експозиція деяких статинів (зокрема rosuvastatin) зростає — потрібні обмеження дози або альтернативний вибір статину.
• Антиретровірусні: багато взаємодій застосовуються до DAA-партнера (особливо з tipranavir/ritonavir, efavirenz та elvitegravir/cobicistat). Експозиція тенофовіру дизопроксил фумарату може зростати з Harvoni та Vosevi — контролювати функцію нирок.
• Антациди, H2-блокатори, інгібітори протонної помпи: абсорбція ledipasvir (Harvoni) залежить від шлункового pH; sam sofosbuvir не чутливий до pH. Для PPI при застосуванні Harvoni застосовуються обмеження часу або дози.
• Антиконвульсанти (oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine): уникати.
• Звіробій: уникати.

Без клінічно значущих харчових взаємодій для sofosbuvir окремо; Epclusa приймають з їжею або без неї, Vosevi — з їжею.

Sofosbuvir вводиться перорально один раз на добу, з їжею або без неї (окремі комбіновані продукти можуть відрізнятися — Vosevi слід приймати з їжею). Таблетки ковтати цілими.

Доросле дозування (найпоширеніші режими)

• Sovaldi (sofosbuvir): 400 мг один раз на добу в комбінації з ribavirin ± пегінтерфероном (застарілі режими).
• Harvoni (sofosbuvir 400 мг / ledipasvir 90 мг): 1 таблетка один раз на добу протягом 8, 12 або 24 тижнів залежно від генотипу, попереднього лікування та статусу цирозу.
• Epclusa (sofosbuvir 400 мг / velpatasvir 100 мг): 1 таблетка один раз на добу протягом 12 тижнів; з ribavirin при декомпенсованому цирозі.
• Vosevi (sofosbuvir 400 мг / velpatasvir 100 мг / voxilaprevir 100 мг): 1 таблетка один раз на добу протягом 12 тижнів; приймати з їжею.

Педіатричне дозування

Доступний у таблетках (200 мг) і пакетах гранул (150 мг, 200 мг), застосовується за протоколами вагових діапазонів, визначеними для кожного комбінованого продукту. Загалом показано з 3 років.

Порушення функції нирок

• Корекція дози не потрібна для будь-якого sofosbuvir-вмісного режиму, у тому числі у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок, термінальною нирковою недостатністю або на гемодіалізі (оновлення маркування з 2019 року).
• Попередні обмеження маркування (рШКФ < 30 мл/хв) було знято в більшості регіонів у міру накопичення даних про безпеку.

Порушення функції печінки

• Корекція дози не потрібна при легкому-помірному порушенні функції печінки.
• При декомпенсованому цирозі sofosbuvir-вмісні режими застосовуються з ribavirin (Epclusa) або з відрегульованою тривалістю (Harvoni). Режими з протеазним інгібітором (Vosevi) не рекомендуються при декомпенсованому цирозі через компонент voxilaprevir.

Пропущена доза

Якщо пройшло менше 18 годин — прийняти пропущену дозу, як тільки згадаєте, і прийняти наступну дозу в звичайний час. Якщо пройшло більше 18 годин — пропустити та прийняти наступну дозу в звичайний час. Не подвоювати. Якщо доза проблювана протягом 2 годин — прийняти ще одну дозу; інакше не повторювати прийом.

Реактивація HBV

Скринувати всіх пацієнтів на HBV до початку (HBsAg, anti-HBc). Моніторити пацієнтів з коінфекцією HBV під час і після терапії. Розглянути супутню антивірусну терапію HBV у активних пацієнтів або пацієнтів високого ризику.

Сумісне застосування з amiodarone

Уникати. Якщо неминуче у пацієнтів на комбінованій DAA-терапії, госпіталізувати для 48-годинного кардіомоніторингу при ініціюванні та навчити симптомам брадикардії. Пацієнти, які припинили amiodarone за останні кілька місяців, все ще потребують обережності через його тривалий період напіввиведення.

Прихильність до лікування

Досягнення стійкої вірусологічної відповіді потребує високої прихильності протягом 8-, 12- або 24-тижневого курсу лікування. Консультувати про важливість завершення терапії навіть після покращення симптомів.

Генотипування та тестування на резистентність

Підтвердження генотипу — стандарт до вибору режиму. Тестування на заміни, пов’язані з резистентністю (RAS), рекомендоване лише у конкретних сценаріях (наприклад, при невдачі інгібітора NS5A до розгляду варіантів повторного лікування).

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: не рекомендоване, якщо користь явно не переважає ризик; sofosbuvir-вмісні режими з ribavirin протипоказані під час вагітності та потребують суворої контрацепції обох партнерів через тератогенність ribavirin.
• Грудне вигодовування: обмежені людські дані; оцінка співвідношення користь/ризик.

Коінфекція з ВІЛ

Багато sofosbuvir-вмісних комбінацій добре переносяться поряд з антиретровірусною терапією, але необхідний ретельний скринінг на лікарські взаємодії та моніторинг функції нирок (особливо з тенофовіром дизопроксил фумаратом).

Вплив на здатність керувати транспортом

Без значущого впливу. Пацієнтам, які повідомляють про втому або безсоння, слід керуватися здоровим глуздом.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці.

6 років для нерозкритих таблеток. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом (Rx). Ініціюється гепатологами, інфекціоністами або фахівцями первинної ланки. У багатьох країнах відпускається через канали спеціалізованих аптек у межах національних програм елімінації HCV або з попередньою авторизацією платника. Генеричні версії широко доступні у країнах з низьким і середнім рівнем доходу за добровільними ліцензійними угодами.