Infliximab

O infliximab é um anticorpo monoclonal IgG1κ quimérico (75 % humano, 25 % murino) que se liga ao TNF-α solúvel e transmembranar com elevada afinidade, perturbando a cascata de sinalização pró-inflamatória central na patogénese de muitas doenças crónicas imunomediadas.

Mecanismo de ação

• Neutralização do TNF-α: o infliximab liga-se à forma solúvel trimérica e ao precursor membranar do TNF-α, impedindo a interação com os recetores de superfície p55 e p75. Não se liga à linfotoxina (TNF-β).
• Efeitos a jusante: o bloqueio da sinalização do TNF-α reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias secundárias (IL-1, IL-6), diminui a migração de linfócitos e leucócitos para os focos inflamatórios, reduz a expressão de moléculas de adesão endoteliais (E-seletina, ICAM-1, VCAM-1) e de quimioatraentes (IL-8, MCP-1) e diminui a atividade das metaloproteinases da matriz (MMP-1, MMP-3) responsáveis pela destruição tecidual.
• Citólise de células portadoras de TNF: ao ligar-se a células que expressam TNF-α transmembranar (em particular, células mononucleares ativadas da lâmina própria na DII), o infliximab pode induzir apoptose através de sinalização reversa e de citotoxicidade celular dependente de anticorpos — propriedade que pode explicar a superioridade nas doenças inflamatórias mucosas face ao bloqueio puro do TNF solúvel.
• Proteção articular e intestinal: em modelos murinos de poliartrite induzida pelo TNF, o infliximab diminui a sinovite e as erosões articulares e permite a cicatrização das articulações erodidas. Na doença de Crohn, promove a cicatrização mucosa e o encerramento de fístulas.

Farmacocinética

• Distribuição: predominantemente intravascular; volume de distribuição aparente em estado estacionário de 65–80 mL/kg na doença de Crohn e de 3–4 L na artrite reumatoide.
• Absorção (formulação SC): biodisponibilidade de cerca de 80 % face à via IV.
• Metabolismo: catabolizado em péptidos e aminoácidos pelo sistema reticuloendotelial; sem envolvimento de CYP nem de transportadores.
• Semivida: semivida terminal mediana de 7,7–9,5 dias (dose única); a farmacocinética em estado estacionário depende do intervalo posológico e do estado de imunogenicidade.
• Depuração (clearance): 11–18 mL/h em adultos; aumenta acentuadamente nos doentes que desenvolvem anticorpos antifármaco, na obesidade e na proteinúria importante (por exemplo, doença de Crohn grave com enteropatia com perda proteica).
• Imunogenicidade: os anticorpos anti-infliximab (ATI) são uma preocupação conhecida e clinicamente relevante, mais frequente do que com anti-TNF humanizados ou totalmente humanos, devido às regiões variáveis murinas. Os ATI aceleram a depuração, reduzem a eficácia e aumentam as reações relacionadas com a perfusão. A coadministração de metotrexato ou azatioprina reduz substancialmente a formação de ATI.

As indicações aprovadas, com variação regional, incluem:

• Artrite reumatoide (AR) — moderada a grave, em associação com metotrexato.
• Doença de Crohn — moderada a grave, em adultos e doentes pediátricos ≥ 6 anos; incluindo doença de Crohn fistulizante.
• Colite ulcerosa (CU) — moderada a grave, em adultos e doentes pediátricos ≥ 6 anos.
• Espondilite anquilosante (EA) — grave, ativa, em adultos com resposta inadequada à terapêutica convencional.
• Artrite psoriática (APs) — ativa e progressiva em adultos com resposta inadequada aos DMARDs.
• Psoríase em placas — moderada a grave, em adultos candidatos a terapêutica sistémica.

A formulação subcutânea (Zymfentra / Remsima SC) está aprovada como terapêutica de manutenção após indução IV na doença de Crohn, na colite ulcerosa e na artrite reumatoide, com extensão das indicações em algumas regiões à APs, EA, psoríase em placas e espondiloartrites.

• Hipersensibilidade ao infliximab, a outras proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes.
• Tuberculose ativa ou outras infeções ativas graves (sépsis, abcesso, infeções oportunistas).
• Insuficiência cardíaca moderada a grave (classes III/IV da NYHA) — o infliximab em dose elevada (10 mg/kg) está especificamente contraindicado; doses mais baixas com precaução.

Muito frequentes (≥ 1/10): infeções virais (em especial das vias respiratórias superiores), reações relacionadas com a perfusão, dor abdominal, náuseas.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): infeções graves (bacterianas, micobacterianas incluindo reativação tuberculosa, fúngicas, virais), neutropenia, linfopenia, anemia, linfadenopatia, reações alérgicas, depressão, insónia, cefaleia, tonturas, vasculite, dispneia, sinusite, vómitos, diarreia, dispepsia, elevação das transaminases, urticária, exantema, prurido, sudação aumentada, pele seca, alopecia, artralgia, mialgia, lombalgia, infeção urinária, calafrios, fadiga, dor torácica, febre.

Pouco frequentes a raros: reações graves relacionadas com a perfusão, incluindo anafilaxia, doença desmielinizante (síndromes tipo esclerose múltipla, neurite ótica, Guillain-Barré), lúpus induzido por fármacos, lesão hepática, incluindo hepatite autoimune, citopenias graves, reativação da hepatite B, infeções oportunistas (histoplasmose, coccidioidomicose, listeriose, pneumonia por Pneumocystis), agravamento ou aparecimento de novo de insuficiência cardíaca, psoríase paradoxal, vasculite, granulomatose tipo sarcoide, neoplasias incluindo linfoma (em particular linfoma T hepatoesplénico em jovens do sexo masculino com DII sob associação infliximab + tiopurina), síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Advertências em caixa (FDA): infeções graves (TB, micoses invasivas, oportunistas) e neoplasias (linfoma em crianças e adolescentes).

• Outros DMARDs biológicos e inibidores da JAK (anacinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, iJAK): contraindicados ou fortemente desaconselhados — risco aditivo de imunossupressão e de infeção grave.
• Vacinas vivas: contraindicadas durante a terapêutica; concluir, sempre que possível, as vacinas vivas (VASPR, varicela, febre amarela, BCG, poliomielite oral) antes do início. Em lactentes expostos in utero, adiar as vacinas vivas durante, pelo menos, 6 meses após o nascimento ou até que o nível de infliximab no lactente seja indetetável.
• Metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina: reduzem a imunogenicidade (formação de ATI) e aumentam a eficácia — terapêutica adjuvante padrão na AR e na DII; ponderar face ao maior risco de linfoma T hepatoesplénico em jovens do sexo masculino sob associação na DII.
• Sem interações clinicamente relevantes com pequenas moléculas pela via CYP, embora a supressão do TNF-α possa normalizar transitoriamente a expressão da CYP suprimida pela inflamação crónica, com efeitos teóricos sobre a varfarina, a ciclosporina e a teofilina.

Administração intravenosa

O infliximab é reconstituído a partir de pó liofilizado (10 mg/mL após adição de 10 mL de água esterilizada para preparações injetáveis) e diluído em 250 mL de cloreto de sódio a 0,9 % até uma concentração final de 0,4–4 mg/mL. A perfusão é administrada em pelo menos 2 horas; alguns doentes toleram perfusões aceleradas de 1 hora após, pelo menos, três perfusões padrão sem incidentes.

Artrite reumatoide

• Dose: 3 mg/kg às semanas 0, 2 e 6 (indução), e depois de 8 em 8 semanas. Os doentes com resposta inadequada podem aumentar até 10 mg/kg ou reduzir o intervalo para 4 em 4 semanas. Sempre em associação com metotrexato.

Doença de Crohn (incluindo fistulizante)

• Adultos e doentes pediátricos ≥ 6 anos: 5 mg/kg às semanas 0, 2 e 6, e depois de 8 em 8 semanas. A perda de resposta pode ser abordada com escalonamento da dose para 10 mg/kg ou redução do intervalo.

Colite ulcerosa

• Adultos e doentes pediátricos ≥ 6 anos: 5 mg/kg às semanas 0, 2 e 6, e depois de 8 em 8 semanas.

Espondilite anquilosante

• Adultos: 5 mg/kg às semanas 0, 2 e 6, e depois de 6 a 8 em 8 semanas.

Artrite psoriática

• Adultos: 5 mg/kg às semanas 0, 2 e 6, e depois de 8 em 8 semanas; pode ser associado a metotrexato.

Psoríase em placas

• Adultos: 5 mg/kg às semanas 0, 2 e 6, e depois de 8 em 8 semanas.

Manutenção subcutânea (Zymfentra / Remsima SC)

Após conclusão de duas doses de indução IV (semana 0 e semana 2 a 5 mg/kg na DII; posologia comparável noutras indicações), a manutenção é administrada por via subcutânea: 120 mg de duas em duas semanas, com início à semana 10, na DII; esquemas de manutenção comparáveis aplicam-se a outras indicações, segundo a informação aprovada em vigor.

Insuficiência renal/hepática

Sem ajuste posológico específico; não estudado formalmente em insuficiência orgânica grave.

Dose omitida

Para a manutenção IV, contactar o centro de perfusão para reagendar; retomar o esquema de 8 em 8 semanas a partir da nova data, se uma dose única for adiada por mais de 1–2 semanas. Para a posologia SC, administrar logo que possível se for nos primeiros dias; se estiver próximo da próxima dose programada, saltar a dose omitida.

Rastreio de tuberculose e hepatite B

Rastrear tuberculose latente e hepatite B antes do início. Tratar a tuberculose latente antes ou em simultâneo com o infliximab. Monitorizar os portadores de VHB durante toda a terapêutica e nos meses seguintes à interrupção.

Reações relacionadas com a perfusão

Ocorrem em cerca de 10–20 % dos doentes, sendo a maioria ligeiras. A pré-medicação com anti-histamínicos, paracetamol e/ou corticosteroides reduz a incidência. As reações graves, incluindo anafilaxia, obrigam a interrupção imediata, cuidados de suporte e ponderação da mudança para outro biológico. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade de início tardio (tipo doença do soro, 3–14 dias após a perfusão), em especial após intervalos prolongados sem fármaco.

Vigilância de infeções

Suspender o infliximab durante infeções ativas graves. Aconselhar os doentes para os sinais de infeção (febre, mal-estar, perda de peso, tosse persistente, feridas com drenagem). Maior vigilância em regiões endémicas de tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicose e estrongiloidíase.

Insuficiência cardíaca

Contraindicado em dose elevada (10 mg/kg) na classe III/IV da NYHA; doses padrão com precaução na insuficiência cardíaca ligeira a moderada.

Neoplasias

Risco de linfoma e outras neoplasias; especial preocupação com o linfoma T hepatoesplénico em jovens do sexo masculino com DII sob associação anti-TNF + tiopurina. Recomendam-se exames cutâneos periódicos.

Eventos neurológicos

Suspender em caso de aparecimento de eventos desmielinizantes ou de outros eventos neurológicos significativos.

Abordagem da imunogenicidade

Utilizar terapêutica imunomoduladora associada (metotrexato, azatioprina, mercaptopurina) sempre que a indicação e o perfil do doente o permitam. A monitorização terapêutica do fármaco (níveis vale de infliximab e título de anticorpos antifármaco) é cada vez mais utilizada para orientar ajustes posológicos, sobretudo na DII.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: o infliximab atravessa a placenta no segundo e no terceiro trimestres; ponderar a suspensão no final da gravidez quando a atividade da doença o permita. Os recém-nascidos expostos in utero devem adiar as vacinas vivas durante, pelo menos, 6 meses.
• Aleitamento: pequenas quantidades excretadas no leite, com absorção mínima pelo lactente — em regra, compatível.

Mudança entre IV e SC

Os doentes podem transitar da via IV para a manutenção SC após indução IV; não iniciar a formulação SC em monoterapia sem exposição prévia por via IV (dependente da informação aprovada).

Efeitos sobre a condução

As reações relacionadas com a perfusão e a fadiga pós-perfusão podem comprometer transitoriamente a capacidade de conduzir ou de operar máquinas.

Frasco IV liofilizado: conservar no frigorífico (2-8 °C), na embalagem original, ao abrigo da luz. O Remicade pode ser conservado a temperaturas até 25 °C durante um único período máximo de 6 meses, sem ultrapassar o prazo de validade original; a nova data de validade deve ser inscrita na embalagem e, uma vez retirado da conservação refrigerada, o produto não pode voltar a ser refrigerado. Após reconstituição e diluição, a estabilidade físico-química em utilização foi demonstrada até 28 dias a 2-8 °C, podendo ainda manter-se 24 horas adicionais a 25 °C após retirada do frigorífico; do ponto de vista microbiológico, administrar imediatamente.

Formulação subcutânea (Zymfentra / Remsima SC): refrigerar a 2-8 °C, na embalagem original; pode manter-se à temperatura ambiente ≤ 30 °C durante um máximo de 30 dias como excursão única e, depois, eliminar se não for utilizada. Não congelar. Não agitar.

3 anos (36 meses) para o frasco IV liofilizado fechado a 2-8 °C; 18–24 meses para a formulação subcutânea (específico da marca). Consultar o prazo de validade do produto na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM). O produto IV é administrado em centros de perfusão ou em consultas de ambulatório especializadas; o produto SC é distribuído por farmácia especializada com logística em cadeia de frio.