Софосбувир

Софосбувир — пролекарство, уридиновый нуклеотидный аналог, который внутриклеточно метаболизируется в фармакологически активный трифосфат GS-461203 (также записывается как 2′-дезокси-2′-α-фтор-β-C-метилуридин-5′-трифосфат). Эта активная форма встраивается РНК-зависимой РНК-полимеразой NS5B HCV в синтезируемую вирусную РНК-цепь, где действует как терминатор цепи и останавливает репликацию вируса. Заместитель 2′-метил делает её дефектным субстратом, не проходящим селективные фильтры клеточных полимераз млекопитающих, что обеспечивает высокий терапевтический индекс.

Механизм действия

• Активация пролекарства — нуклеотидного аналога: софосбувир — пролекарство уридинмонофосфата с фенилмонофосфорамидатной группой, маскирующей отрицательный заряд фосфата для возможности перорального всасывания. В гепатоцитах пролекарство гидролизуется катепсином A (CatA) и карбоксилэстеразой 1 (CES1) с высвобождением монофосфата, который затем последовательно фосфорилируется белком HINT1, UMP-CMP-киназой (CMPK1) и нуклеозиддифосфаткиназой (NDPK) до активного трифосфата GS-461203.
• Терминация цепи NS5B: GS-461203 встраивается NS5B напротив матричного аденозина; заместители 2′-α-фтор и 2′-β-C-метил препятствуют дальнейшему присоединению нуклеотидов, обрывая элонгацию РНК-цепи.
• Пангенотипическая активность: активный сайт NS5B — наиболее консервативная область генома HCV, что обеспечивает активность по генотипам 1–6 с EC50 в низком наномолярном диапазоне.
• Высокий барьер к резистентности: основная мутация резистентности (NS5B S282T) значительно снижает фитнес вируса, поэтому редко возникает или сохраняется в клинической практике. Существуют и другие низкоуровневые полиморфизмы резистентности, но они не снижают частоту УВО в комбинированных режимах.
• Отсутствие влияния на интервал QTc при дозе в 3 раза выше рекомендованной; хорошо переносится в качестве одного из компонентов комбинации.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстро всасывается; Tmax 0,5–2 часа; Cmax ~ 567 нг/мл после 400 мг. Биодоступность при стандартном применении не лимитирована формулой.
• Объём распределения: формально не определён; большой кажущийся объём, отражающий внутриклеточное накопление фосфорилированных метаболитов в гепатоцитах.
• Связывание с белками: 61–65 % (исходное соединение); неактивный преимущественно циркулирующий метаболит GS-331007 практически не связан.
• Метаболизм: обширная внутриклеточная активация, как описано выше; доминирующая циркулирующая форма в плазме — неактивный дезаминированный нуклеозидный метаболит GS-331007 (> 90 % материала, связанного с софосбувиром, в плазме).
• Период полувыведения: в плазме у софосбувира короткий (~ 0,4 часа); у неактивного метаболита GS-331007 — ~ 27 часов; внутриклеточный трифосфат сохраняется с периодом полувыведения > 18 часов, что позволяет дозировать один раз в сутки.
• Выведение: преимущественно почечное (~ 80 % всего связанного с препаратом материала, в основном в виде GS-331007); ~ 14 % с калом; ~ 2,5 % через выдох.

Софосбувир применяется в комбинированной терапии с другими прямыми противовирусными средствами (DAA) для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (HCV) у взрослых и детей ≥ 3 лет (по американской маркировке с весовыми диапазонами). Конкретные режимы, по комбинированным препаратам:

Sovaldi (софосбувир, с рибавирином ± пэгинтерфероном)

Историческое применение у пациентов, не способных принимать предпочтительные режимы только из DAA, или в отдельных популяциях генотипа 2/3 в старых рекомендациях. В настоящее время в значительной мере вытеснен пангенотипическими комбинациями DAA.

Harvoni (софосбувир + ледипасвир)

• ВГC генотипов 1, 4, 5, 6 без цирроза или с компенсированным циррозом.
• Генотип 1 с декомпенсированным циррозом (в комбинации с рибавирином).
• Генотипы 1 или 4 у реципиентов трансплантата печени без цирроза или с компенсированным циррозом (с рибавирином).

Epclusa (софосбувир + велпатасвир)

• ВГC генотипов 1–6 без цирроза или с компенсированным циррозом (12 недель).
• ВГC с декомпенсированным циррозом (12 недель в комбинации с рибавирином).
• Пангенотипическая терапия первой линии согласно рекомендациям AASLD и EASL.

Vosevi (софосбувир + велпатасвир + воксилапревир)

• Спасательная терапия после ранее неудачной терапии DAA, в том числе у пациентов с предшествующей экспозицией ингибиторам NS5A (12 недель).

Режимы, содержащие софосбувир, также применяются у пациентов с ко-инфекцией ВГC и ВИЧ (с учётом взаимодействий с антиретровирусными препаратами) и при отдельных гломерулонефритах/внепечёночных проявлениях, ассоциированных с ВГC.

• Гиперчувствительность к софосбувиру или любому из вспомогательных веществ.
• Сопутствующий приём амиодарона: сообщалось о тяжёлой симптомной брадикардии (включая фатальную остановку сердца и брадикардию, требующую установки кардиостимулятора) при применении комбинаций DAA, содержащих софосбувир, с амиодароном. Избегать комбинации; при неизбежности — контролировать сердечный ритм.
• Сильные индукторы P-gp (см. Лекарственные взаимодействия): существенно снижают эффективность софосбувира.

Побочные эффекты при применении комбинаций DAA с софосбувиром лёгкие и значительно менее обременительные, чем при устаревших режимах интерферон-рибавирин. Наиболее частые нежелательные эффекты отражают свойства партнёрского препарата и/или рибавирина при его применении.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): головная боль, утомляемость, тошнота, бессонница, раздражительность. При применении с рибавирином — добавляются анемия, сыпь и кожный зуд.

Нечастые и редкие: тяжёлая симптомная брадикардия с амиодароном (предупреждение в чёрной рамке в некоторых регионах), реактивация HBV у пациентов с ко-инфекцией ВГC-HBV (классовый эффект DAA), депрессия и суицидальные мысли (редко).

Реактивация HBV: всех пациентов следует обследовать на HBV (HBsAg, анти-HBc) до начала терапии DAA с софосбувиром; во время и после терапии DAA у пациентов с ко-инфекцией ВГC-HBV отмечались случаи реактивации HBV, иногда фатальные.

Софосбувир — субстрат P-гликопротеина и BCRP; сам по себе значимо не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP. Большинство клинически значимых взаимодействий связано с модуляцией P-gp или фармакодинамическими комбинациями.

• Сильные индукторы P-gp (рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный): существенно снижают экспозицию софосбувира — сопутствующее применение не рекомендуется.
• Амиодарон: тяжёлая симптомная брадикардия — комбинации следует избегать в любом режиме DAA с софосбувиром.
• Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины): при Harvoni, Epclusa, Vosevi экспозиция некоторых статинов (в особенности розувастатина) повышается — требуется ограничение дозы или выбор альтернативного статина.
• Антиретровирусные препараты: многие взаимодействия касаются партнёрского DAA (особенно с типранавиром/ритонавиром, эфавирензом и элвитегравиром/кобицистатом). Экспозиция тенофовира дизопроксила фумарата может повышаться при Harvoni и Vosevi — контролировать функцию почек.
• Антациды, блокаторы H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы: всасывание ледипасвира (Harvoni) зависит от pH желудка; сам софосбувир к pH не чувствителен. При применении Harvoni с ИПП применяются правила разнесения приёмов или ограничения дозы.
• Противосудорожные средства (окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин): избегать.
• Зверобой продырявленный: избегать.

Клинически значимого пищевого взаимодействия для самого софосбувира нет; Epclusa принимается с пищей или без неё, Vosevi — с пищей.

Софосбувир принимается перорально один раз в сутки, с пищей или без неё (отдельные комбинированные препараты могут отличаться — Vosevi необходимо принимать с пищей). Таблетки проглатывают целиком.

Дозирование у взрослых (наиболее распространённые режимы)

• Sovaldi (софосбувир): 400 мг один раз в сутки в комбинации с рибавирином ± пэгинтерфероном (устаревшие режимы).
• Harvoni (софосбувир 400 мг / ледипасвир 90 мг): 1 таблетка один раз в сутки в течение 8, 12 или 24 недель в зависимости от генотипа, предшествующей терапии и наличия цирроза.
• Epclusa (софосбувир 400 мг / велпатасвир 100 мг): 1 таблетка один раз в сутки в течение 12 недель; с рибавирином при декомпенсированном циррозе.
• Vosevi (софосбувир 400 мг / велпатасвир 100 мг / воксилапревир 100 мг): 1 таблетка один раз в сутки в течение 12 недель; принимать с пищей.

Дозирование у детей

Доступны таблетки (200 мг) и пакеты пеллет (150 мг, 200 мг), применяемые по протоколам весовых диапазонов, определённым для каждого комбинированного препарата. Как правило, применяется с 3 лет.

Почечная недостаточность

• Коррекция дозы не требуется для любого режима с софосбувиром, в том числе у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, терминальной стадией почечной недостаточности или на гемодиализе (обновления маркировки начиная с 2019 года).
• Прежние ограничения по маркировке (рСКФ < 30 мл/мин) сняты в большинстве регионов по мере накопления данных безопасности.

Печёночная недостаточность

• Коррекция дозы при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности не требуется.
• При декомпенсированном циррозе режимы с софосбувиром применяются с рибавирином (Epclusa) или с изменённой длительностью (Harvoni). Режимы с ингибитором протеаз (Vosevi) не рекомендуются при декомпенсированном циррозе из-за компонента воксилапревир.

Пропущенная доза

Если прошло менее 18 часов, принять пропущенную дозу как можно скорее и принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пропустить дозу и принять следующую в обычное время. Не удваивать. Если рвота произошла в течение 2 часов после приёма, принять ещё одну дозу; в противном случае не повторять приём.

Реактивация HBV

Обследовать всех пациентов на HBV до начала терапии (HBsAg, анти-HBc). Контролировать пациентов с ко-инфекцией HBV во время и после терапии. У активных или высокого риска пациентов рассмотреть назначение противовирусной терапии HBV.

Совместное применение амиодарона

Избегать. Если у пациентов на комбинированной терапии DAA это неизбежно — госпитализировать на 48 часов для мониторинга сердечного ритма при начале терапии и информировать о симптомах брадикардии. Пациенты, прекратившие приём амиодарона в течение последних нескольких месяцев, всё ещё требуют осторожности из-за его длительного периода полувыведения.

Приверженность лечению

Достижение устойчивого вирусологического ответа требует высокой приверженности на протяжении 8-, 12- или 24-недельного курса лечения. Информировать о важности завершения терапии даже после клинического улучшения.

Генотипирование и тестирование резистентности

Подтверждение генотипа — стандарт перед выбором режима. Тестирование на ассоциированные с резистентностью замены (RAS) рекомендуется только в специфических ситуациях (например, при неудаче ингибитора NS5A перед рассмотрением вариантов повторного лечения).

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: не рекомендуется, кроме случаев явного преобладания пользы над риском; режимы с софосбувиром и рибавирином противопоказаны при беременности и требуют строгой контрацепции для обоих партнёров из-за тератогенности рибавирина.
• Грудное вскармливание: данные у человека ограничены; необходима оценка соотношения польза/риск.

Ко-инфекция с ВИЧ

Многие комбинации с софосбувиром хорошо переносятся одновременно с антиретровирусной терапией, но необходим тщательный скрининг лекарственных взаимодействий и контроль функции почек (особенно при применении тенофовира дизопроксила фумарата).

Влияние на способность управлять транспортом

Значимого влияния нет. Пациентам с утомляемостью или бессонницей следует проявлять осмотрительность.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.

6 лет для невскрытых таблеток. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту (Rx). Назначается специалистами по гепатологии, инфекционным болезням или специально подготовленными врачами первичного звена. Во многих странах отпускается через специализированные аптечные каналы в рамках национальных программ ликвидации ВГC или специфической предварительной авторизации плательщика. Генерические версии широко доступны в странах с низким и средним уровнем дохода по добровольным лицензионным соглашениям.