Proguanil

O proguanil é um dos antimaláricos sintéticos mais antigos ainda em uso ativo, com um modo de ação duplo cada vez mais importante à medida que a resistência erodiu a utilidade dos antimaláricos de mecanismo único. Após absorção oral, uma fração é convertida pela CYP2C19 hepática (predominante) e pela CYP3A4 a cicloguanil, uma triazina que inibe a DHFR do Plasmodium. O composto original exerce também atividade antimalárica por colapso do potencial de membrana mitocondrial do parasita — independente da formação de cicloguanil —, propriedade que está na base da sinergia com a atovaquona.

Mecanismo de ação

• Ativação a cicloguanil (via DHFR): o proguanil é ciclisado pela CYP2C19 hepática (e, em menor grau, pela CYP3A4) a cicloguanil, uma di-hidrotriazina. O cicloguanil liga-se à di-hidrofolato-redutase (DHFR) do Plasmodium com afinidade muito superior à enzima humana, bloqueando a redução do di-hidrofolato a tetra-hidrofolato.
• A jusante: a depleção dos dadores de um carbono dependentes do tetra-hidrofolato detém a síntese de novo de purinas e pirimidinas no parasita, parando a replicação do ADN. O efeito manifesta-se como falência da divisão nuclear na fase de esquizonte nas formas hepáticas e eritrocitárias.
• Resistência ao cicloguanil: desenvolvimento rápido de resistência em muitas regiões (mutações pontuais na DHFR S108N, N51I, C59R, I164L conferem níveis crescentes de resistência ao cicloguanil e à pirimetamina). Esta resistência limita a eficácia do proguanil em monoterapia e é a razão por que raramente é utilizado isolado.
• Atividade independente do cicloguanil: o próprio proguanil (não através do cicloguanil) colapsa o potencial de membrana mitocondrial do parasita nas concentrações atingidas in vivo. Esta ação é sinérgica com a atovaquona — o proguanil potencia o efeito da atovaquona sobre o complexo bc1 e despolariza a mitocôndria do parasita, mesmo em metabolizadores lentos da CYP2C19 que geram pouco cicloguanil. É essa a base da elevada eficácia da associação Malarone (atovaquona/proguanil).
• Metabolizadores lentos da CYP2C19: 3–5 % dos caucasianos, 15–20 % dos asiáticos do Leste e ~ 4 % das populações negras são metabolizadores lentos da CYP2C19; geram pouco cicloguanil. Na monoterapia com proguanil isso é relevante; no Malarone não, porque a sinergia com a atovaquona, independente do cicloguanil, preserva a eficácia.

Farmacocinética

• Absorção: rápida e completa após doses orais de 50–500 mg; a biodisponibilidade é elevada, embora os dados farmacocinéticos em termos absolutos sejam limitados. Tomar com alimentos ou bebida com leite para reduzir o desconforto gastrointestinal.
• Volume de distribuição: distribuição tecidual extensa (não formalmente caracterizada).
• Ligação proteica: cerca de 75 %.
• Metabolismo: ciclisação predominante pela CYP2C19 (com a CYP3A4) a cicloguanil; menor desisopropilação a 4-clorofenilbiguanida.
• Semivida: composto original ~ 20 horas; cicloguanil mais curta (~ 12 horas).
• Excreção: predominantemente renal — tanto o composto original como o cicloguanil são excretados na urina. O proguanil acumula-se significativamente na insuficiência renal grave, aumentando o risco de toxicidade — base para a contraindicação renal na profilaxia com Malarone.

• Prevenção da malária por Plasmodium falciparum em adultos e crianças (em associação com atovaquona, sob a forma de Malarone).
• Tratamento da malária aguda não complicada por Plasmodium falciparum em adultos e crianças (em associação com atovaquona, sob a forma de Malarone).
• Histórica/de nicho: prevenção da malária por Plasmodium sensível à cloroquina, em associação com cloroquina (regime atualmente raramente recomendado pela diminuição da sensibilidade à cloroquina e por existirem alternativas superiores).

O proguanil tem também atividade contra as fases hepáticas de Plasmodium vivax e P. ovale, mas não é o agente preferencial para a cura radical (a primaquina ou tafenoquina, associadas a teste da G6PD, são o padrão).

• Hipersensibilidade ao proguanil, à atovaquona (na associação) ou a qualquer um dos excipientes.
• Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min): a profilaxia com proguanil ou Malarone está contraindicada pela acumulação de proguanil e de cicloguanil. O uso em tratamento na insuficiência renal grave exige avaliação cuidadosa do benefício-risco.

Proguanil em monoterapia — frequentes: desconforto gastrointestinal ligeiro (náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal), úlceras orais, estomatite, queda ligeira de cabelo com uso prolongado.

Malarone (atovaquona/proguanil) — frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): cefaleia, dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia, tonturas, tosse, elevação das transaminases, exantema, prurido, sonhos vívidos.

Pouco frequentes a raros: úlceras orais, alopecia, anemia, neutropenia, reações cutâneas graves (raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson), hepatite colestática, pancreatite, anafilaxia (muito rara).

Considerações na gravidez: a longa experiência clínica apoia a segurança do proguanil na gravidez nas doses antimaláricas habituais; a suplementação com ácido fólico (5 mg/dia) é recomendada quando o proguanil é utilizado na gravidez, devido à atividade antifolato fraca no hospedeiro.

• Varfarina e outros anticoagulantes cumarínicos: o proguanil pode potenciar o efeito anticoagulante — monitorizar atentamente o INR.
• Cimetidina: reduz o metabolismo do proguanil a cicloguanil (inibição das CYP).
• Cotrimoxazol, pirimetamina, sulfonamidas: efeito antifolato aditivo — em regra evitar a associação por períodos prolongados.
• Antiácidos contendo magnésio e alumínio, caulino: reduzem a absorção do proguanil; separar em ≥ 1 hora.
• Inibidores potentes da CYP2C19 (esomeprazol, fluvoxamina, fluconazol, voriconazol): reduzem a formação de cicloguanil — clinicamente relevante para a monoterapia com proguanil; menos importante para o Malarone, dada a sinergia independente do cicloguanil.
• Indutores potentes da CYP2C19 (rifampicina): aumentam a formação de cicloguanil, mas podem também reduzir a exposição global ao proguanil de modo imprevisível.
• Vacina oral viva contra a febre tifoide (Ty21a / Vivotif): o proguanil, em regra, não anula a resposta, mas a informação aprovada pode aconselhar uma curta separação; o atovaquona/proguanil e o Ty21a podem ser coadministrados conforme a orientação atual da OMS em medicina do viajante.
• Alimentos: tomar com alimentos ou bebida com leite e gordura, para reduzir o desconforto gastrointestinal e (quando associado à atovaquona) otimizar a absorção da atovaquona.

Os comprimidos são engolidos inteiros com alimentos ou bebida com leite. A atovaquona/proguanil deve ser sempre tomada à mesma hora todos os dias, para manter uma absorção estável do componente atovaquona.

Proguanil em monoterapia (Paludrine)

• Profilaxia no adulto: 200 mg (2 × 100 mg) uma vez por dia, com início 1 semana antes da entrada na zona de malária e mantida durante 4 semanas após a saída.
• Profilaxia pediátrica: posologia por peso, conforme a informação aprovada em vigor.
• Em associação com cloroquina (regime histórico): proguanil 200 mg/dia + cloroquina 300 mg (base) semanal.

Atovaquona/proguanil (Malarone) — profilaxia

Os comprimidos do adulto contêm 250 mg de atovaquona + 100 mg de proguanil. Tomar com alimentos, uma vez por dia.

• Adultos e doentes pediátricos ≥ 40 kg: 1 comprimido do adulto uma vez por dia.
• Faixas pediátricas de peso, com comprimidos pediátricos (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 comprimido pediátrico uma vez por dia.
  • 21–30 kg: 2 comprimidos pediátricos uma vez por dia.
  • 31–40 kg: 3 comprimidos pediátricos uma vez por dia.
• Esquema: iniciar 1–2 dias antes da entrada na zona de malária; manter diariamente durante a estadia; manter durante 7 dias após a saída da zona de malária.

Atovaquona/proguanil (Malarone) — tratamento da malária aguda não complicada por P. falciparum

• Adultos e doentes pediátricos ≥ 40 kg: 4 comprimidos do adulto uma vez por dia, durante 3 dias consecutivos.
• Faixas pediátricas de peso: por peso, com comprimidos do adulto ou pediátricos; consultar a informação aprovada em vigor.

Insuficiência renal

• ClCr ≥ 30 mL/min: posologia padrão.
• ClCr < 30 mL/min: profilaxia com Malarone contraindicada. O uso em tratamento exige avaliação cuidadosa do benefício-risco e ajuste posológico, conforme a orientação atual — o proguanil e o cicloguanil acumulam-se.
• Hemodiálise: dados limitados; obrigatória avaliação especializada.

Insuficiência hepática

Utilizar com precaução; dados clínicos limitados.

Dose omitida

Tomar logo que possível com alimentos; se estiver próximo da próxima dose, saltar a dose omitida. A adesão é particularmente importante para a profilaxia da malária — mesmo doses únicas omitidas num regime curto de Malarone comprometem substancialmente a proteção.

Suplementação de folato na gravidez

O proguanil inibe fracamente a DHFR humana e, em uso prolongado, pode contribuir para insuficiência funcional de folato. Em grávidas sob regimes antimaláricos contendo proguanil, coprescrever ácido fólico 5 mg/dia durante o período de vulnerabilidade (habitualmente o primeiro trimestre e até ao parto, em exposição mantida).

Hipersensibilidade

Suspender em caso de aparecimento de exantema, sobretudo com bolhas ou envolvimento mucoso. Foram descritas reações cutâneas graves raras.

Resistência e adesão

A adesão diária estrita é essencial à eficácia da profilaxia com Malarone. A falência da profilaxia ou do tratamento com atovaquona/proguanil deve motivar avaliação de resistência à atovaquona (mutações Y268S/Y268N/Y268C do citocromo b do Plasmodium) e ponderação de agentes alternativos.

Vómitos

Em caso de vómitos na 1.ª hora após a dose, repetir a dose. Os vómitos persistentes comprometem a absorção; em caso de gravidade e indicação para tratamento, mudar para um antimalárico parentérico.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: longa experiência humana apoia a segurança do proguanil nas doses padrão; recomenda-se suplementação com folato (5 mg/dia). Os dados de atovaquona/proguanil (Malarone) na gravidez são menos extensos — muitas orientações sugerem regimes alternativos (mefloquina em áreas sem resistência à cloroquina, ou cloroquina em áreas sensíveis) no primeiro trimestre, ponderando-se o Malarone em trimestres mais avançados quando as alternativas não são adequadas.
• Aleitamento: pequenas quantidades de proguanil e de cicloguanil são excretadas no leite; insuficientes para proteger o lactente, mas, em regra, consideradas seguras para o lactente em aleitamento.

Utilização pediátrica

O atovaquona/proguanil (Malarone) é amplamente utilizado em crianças a partir de cerca de 5 kg, com comprimidos pediátricos por faixa de peso. O proguanil em monoterapia é raramente utilizado na medicina do viajante pediátrica moderna.

Idosos

Sem ajuste posológico específico; assegurar função renal razoável antes de prescrever para profilaxia.

Efeitos sobre a condução

Foram relatadas tonturas com atovaquona/proguanil; os doentes afetados devem evitar conduzir.

Conservar a temperatura inferior a 25–30 °C, na embalagem de origem, ao abrigo da humidade.

Habitualmente 3 anos para blísteres fechados. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica (MSRM). Frequentemente dispensado em consultas de medicina do viajante para profilaxia da malária. O proguanil em monoterapia (Paludrine) é hoje pouco frequente na prática clínica; a associação fixa com a atovaquona (Malarone) corresponde a quase toda a utilização atual do proguanil em medicina do viajante.