Sofosbuwir

Sofosbuwir jest prolekiem analogu nukleotydu urydyny, który jest wewnątrzkomórkowo metabolizowany do farmakologicznie aktywnego trifosforanu GS-461203 (zapisywanego również jako trifosforan 2′-deoksy-2′-α-fluoro-β-C-metylo-urydyny-5′). Ta aktywna postać jest włączana przez zależną od RNA polimerazę RNA NS5B HCV do powstającej nici wirusowego RNA, gdzie działa jako terminator łańcucha i zatrzymuje replikację wirusa. Podstawnik 2′-metylowy czyni go wadliwym substratem, który nie przechodzi filtrów selektywności komórkowych polimeraz ssaków, dając wysoki indeks terapeutyczny.

Mechanizm działania

• Aktywacja proleku analogu nukleotydu: sofosbuwir jest prolekiem monofosforanu urydyny z grupą fenylo-monofosforamidową, która maskuje ładunek ujemny fosforanu, umożliwiając wchłanianie doustne. W hepatocytach prolek jest hydrolizowany przez katepsynę A (CatA) i karboksyloesterazę 1 (CES1) uwalniając monofosforan, który następnie jest przetwarzany przez białko wiążące triadę histydynową nukleotydów 1 (HINT1), kinazę UMP-CMP (CMPK1) i kinazę difosforanu nukleozydów (NDPK) do aktywnego trifosforanu GS-461203.
• Terminacja łańcucha NS5B: GS-461203 jest włączany przez NS5B naprzeciw matrycowej adenozyny; podstawniki 2′-α-fluoro i 2′-β-C-metylo zapobiegają dalszemu dodawaniu nukleotydów, kończąc wydłużanie łańcucha RNA.
• Aktywność pan-genotypowa: miejsce aktywne NS5B jest najbardziej zachowanym regionem genomu HCV, nadając aktywność wszystkim genotypom 1–6 z wartościami EC50 w niskim zakresie nanomolarnym.
• Wysoka bariera dla oporności: główna mutacja oporności (NS5B S282T) znacznie zmniejsza sprawność wirusa, więc rzadko pojawia się lub utrzymuje w praktyce klinicznej. Istnieją inne polimorfizmy oporności niskiego poziomu, ale nie naruszają wskaźników SVR w schematach skojarzonych.
• Brak wpływu na odstęp QTc przy 3-krotnej zalecanej dawce; dobrze tolerowany jako pojedynczy składnik skojarzenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłaniany; Tmax 0,5–2 godziny; Cmax ~567 ng/mL po 400 mg. Biodostępność nie jest ograniczona postacią farmaceutyczną w użyciu zgodnym z etykietą.
• Objętość dystrybucji: nie określona formalnie; duża pozorna objętość odzwierciedlająca kumulację fosforylowanych metabolitów w hepatocytach.
• Wiązanie z białkami: 61–65% (lek macierzysty); nieaktywny dominujący krążący metabolit GS-331007 jest zasadniczo niezwiązany.
• Metabolizm: rozległa aktywacja wewnątrzkomórkowa jak opisano powyżej; dominującą krążącą postacią w osoczu jest nieaktywny deaminowany metabolit nukleozydu GS-331007 (>90% materiału związanego z sofosbuwirem w osoczu).
• Okres półtrwania: osoczowy okres półtrwania sofosbuwiru jest krótki (~0,4 godziny); nieaktywny metabolit GS-331007 ma okres półtrwania ~27 godzin; wewnątrzkomórkowy trifosforan utrzymuje się z okresem półtrwania >18 godzin, co potwierdza dawkowanie raz na dobę.
• Wydalanie: głównie przez nerki (~80% całkowitego materiału związanego z lekiem, głównie jako GS-331007); ~14% z kałem; ~2,5% z wydychanym powietrzem.

Sofosbuwir stosowany jest w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi o bezpośrednim działaniu (DAA) w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥3 lat (oznakowanie według przedziałów masy ciała w USA). Konkretne schematy według produktu skojarzonego:

Sovaldi (sofosbuwir, z rybawiryną ± peginterferonem)

Historyczne zastosowanie u pacjentów niemogących przyjmować preferowanych schematów wyłącznie DAA lub u wybranych populacji z genotypem 2/3 w starszych wytycznych. Obecnie w dużej mierze wyparte przez pan-genotypowe skojarzenia DAA.

Harvoni (sofosbuwir + ledypaswir)

• HCV genotypy 1, 4, 5, 6 bez marskości lub z wyrównaną marskością.
• Genotyp 1 z niewyrównaną marskością (w skojarzeniu z rybawiryną).
• Genotypy 1 lub 4 u biorców przeszczepu wątroby bez marskości lub z wyrównaną marskością (z rybawiryną).

Epclusa (sofosbuwir + welpataswir)

• HCV genotypy 1–6 bez marskości lub z wyrównaną marskością (12 tygodni).
• HCV z niewyrównaną marskością (12 tygodni w skojarzeniu z rybawiryną).
• Pan-genotypowa terapia pierwszego wyboru zgodnie z wytycznymi AASLD i EASL.

Vosevi (sofosbuwir + welpataswir + woksylaprewir)

• Terapia ratunkowa po wcześniejszym niepowodzeniu DAA, w tym u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor NS5A (12 tygodni).

Schematy zawierające sofosbuwir są również stosowane u pacjentów z koinfekcją HCV-HIV (z uwagą na interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi) oraz w wybranych manifestacjach pozawątrobowych związanych z kłębuszkowym zapaleniem nerek/HCV.

• Nadwrażliwość na sofosbuwir lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Jednoczesne stosowanie amiodaronu: zgłaszano ciężką objawową bradykardię (w tym śmiertelne zatrzymanie krążenia i bradykardię wymagającą stymulatora) ze skojarzeniami DAA zawierającymi sofosbuwir plus amiodaron. Unikać skojarzenia; jeśli nieuniknione, monitorować rytm serca.
• Silne induktory P-gp (patrz Interakcje lekowe): istotnie zmniejszają skuteczność sofosbuwiru.

Działania niepożądane skojarzeń DAA zawierających sofosbuwir są łagodne i znacznie mniej uciążliwe niż starsze schematy interferonowo-rybawirynowe. Najczęstsze działania niepożądane odzwierciedlają lek partnerski i/lub rybawirynę, gdy są stosowane.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, zmęczenie, nudności, bezsenność, drażliwość. W skojarzeniu z rybawiryną dodawana jest niedokrwistość, wysypka i świąd.

Niezbyt częste do rzadkich: ciężka objawowa bradykardia z amiodaronem (ostrzeżenie w ramce w niektórych regionach), reaktywacja HBV u pacjentów ze współzakażeniem HCV-HBV (efekt klasy dla DAA), depresja i myśli samobójcze (rzadko).

Reaktywacja HBV: wszyscy pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem HBV (HBsAg, anty-HBc) przed rozpoczęciem terapii DAA zawierającej sofosbuwir; zgłaszano reaktywację HBV, czasami śmiertelną, podczas i po terapii DAA u pacjentów ze współzakażeniem HCV-HBV.

Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i BCRP; sam nie hamuje ani nie indukuje znacząco enzymów CYP. Większość klinicznie istotnych interakcji obejmuje modulację P-gp lub skojarzenia farmakodynamiczne.

• Silne induktory P-gp (ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec): istotnie zmniejszają ekspozycję na sofosbuwir — współpodawanie nie jest zalecane.
• Amiodaron: ciężka objawowa bradykardia — należy unikać skojarzenia w jakimkolwiek schemacie DAA zawierającym sofosbuwir.
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): z Harvoni, Epclusa, Vosevi zwiększona ekspozycja na niektóre statyny (w szczególności rozuwastatynę) — wymagane ograniczenie dawki lub wybór alternatywnej statyny.
• Leki przeciwretrowirusowe: wiele interakcji dotyczy partnerskiego DAA (zwłaszcza z tipranawirem/rytonawirem, efawirenzem oraz elwitegrawirem/kobicystatem). Ekspozycja na fumaran dizoproksylu tenofowiru może wzrosnąć w przypadku Harvoni i Vosevi — monitorować czynność nerek.
• Leki zobojętniające kwas, antagoniści H2, inhibitory pompy protonowej: wchłanianie ledypaswiru (Harvoni) zależy od pH żołądka; sam sofosbuwir nie jest wrażliwy na pH. Przy stosowaniu Harvoni z PPI obowiązują odstępy lub ograniczenia dawek.
• Leki przeciwdrgawkowe (okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina): unikać.
• Dziurawiec: unikać.

Brak klinicznie istotnej interakcji z pokarmem dla samego sofosbuwiru; Epclusa przyjmowana jest niezależnie od posiłku, Vosevi z posiłkiem.

Sofosbuwir podawany jest doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłku (konkretne produkty skojarzone mogą się różnić — Vosevi musi być przyjmowany z pokarmem). Tabletki połyka się w całości.

Dawkowanie u dorosłych (najczęstsze schematy)

• Sovaldi (sofosbuwir): 400 mg raz na dobę, w skojarzeniu z rybawiryną ± peginterferonem (schematy historyczne).
• Harvoni (sofosbuwir 400 mg / ledypaswir 90 mg): 1 tabletka raz na dobę przez 8, 12 lub 24 tygodnie w zależności od genotypu, wcześniejszego leczenia i statusu marskości.
• Epclusa (sofosbuwir 400 mg / welpataswir 100 mg): 1 tabletka raz na dobę przez 12 tygodni; z rybawiryną w niewyrównanej marskości.
• Vosevi (sofosbuwir 400 mg / welpataswir 100 mg / woksylaprewir 100 mg): 1 tabletka raz na dobę przez 12 tygodni; przyjmować z pokarmem.

Dawkowanie u dzieci

Dostępne w tabletkach (200 mg) i saszetkach granulek (150 mg, 200 mg), stosowane zgodnie z protokołami opartymi na przedziałach masy ciała zdefiniowanymi dla każdego produktu skojarzonego. Ogólnie wskazane od 3. roku życia.

Zaburzenia czynności nerek

• Nie jest wymagane dostosowanie dawki dla jakiegokolwiek schematu zawierającego sofosbuwir, w tym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek lub w trakcie hemodializy (aktualizacje oznakowania od 2019 r.).
• Wcześniejsze ograniczenia oznakowania (eGFR <30 mL/min) zostały usunięte w większości regionów wraz z gromadzeniem danych dotyczących bezpieczeństwa.

Zaburzenia czynności wątroby

• Brak dostosowania dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby.
• W niewyrównanej marskości schematy zawierające sofosbuwir stosowane są z rybawiryną (Epclusa) lub z dostosowanym czasem trwania (Harvoni). Schematy zawierające inhibitor proteazy (Vosevi) nie są zalecane w niewyrównanej marskości ze względu na składnik woksylaprewir.

Pominięta dawka

Jeśli upłynęło mniej niż 18 godzin, przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Jeśli upłynęło więcej niż 18 godzin, pominąć pominiętą dawkę i przyjąć kolejną o zwykłej porze. Nie podwajać. Jeśli dawka zostanie zwymiotowana w ciągu 2 godzin, przyjąć kolejną dawkę; w przeciwnym razie nie ponawiać.

Reaktywacja HBV

Przebadać wszystkich pacjentów pod kątem HBV przed rozpoczęciem leczenia (HBsAg, anty-HBc). Monitorować pacjentów ze współzakażeniem HBV podczas i po terapii. Rozważyć współterapię przeciwwirusową HBV u pacjentów aktywnych lub wysokiego ryzyka.

Współpodawanie amiodaronu

Unikać. Jeśli jest nieuniknione u pacjentów na skojarzonej terapii DAA, hospitalizować na 48 godzin monitorowania kardiologicznego przy rozpoczęciu leczenia i edukować o objawach bradykardii. Pacjenci, którzy przerwali amiodaron w ciągu kilku poprzednich miesięcy, nadal wymagają ostrożności ze względu na jego długi okres półtrwania.

Adherencja do leczenia

Osiągnięcie utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej wymaga wysokiej adherencji w trakcie 8-, 12- lub 24-tygodniowego okresu leczenia. Doradzać w kwestii znaczenia ukończenia terapii nawet po poprawie objawowej.

Testy genotypowania i oporności

Potwierdzenie genotypu jest standardem przed wyborem schematu. Testowanie substytucji związanych z opornością (RAS) jest zalecane tylko w określonych scenariuszach (np. po niepowodzeniu inhibitora NS5A przed rozważeniem opcji ponownego leczenia).

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: niezalecany, chyba że korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem; schematy zawierające sofosbuwir z rybawiryną są przeciwwskazane w ciąży i wymagają ścisłej antykoncepcji u obojga partnerów ze względu na teratogenność rybawiryny.
• Karmienie piersią: ograniczone dane u ludzi; ocena stosunku korzyści do ryzyka.

Współzakażenie HIV

Wiele skojarzeń zawierających sofosbuwir jest dobrze tolerowanych wraz z terapią przeciwretrowirusową, ale niezbędne jest staranne badanie pod kątem interakcji lekowych i monitorowanie funkcji nerek (zwłaszcza z fumaranem dizoproksylu tenofowiru).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak istotnego wpływu. Pacjenci zgłaszający zmęczenie lub bezsenność powinni stosować ostrożność.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6 lat dla nieotwartych tabletek. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta (Rx). Inicjowany przez hepatologów, specjalistów chorób zakaźnych lub specjalistycznych dostawców podstawowej opieki zdrowotnej. W wielu krajach wydawany przez specjalistyczne kanały aptek w ramach krajowych programów eliminacji HCV lub specyficznej dla płatnika autoryzacji. Wersje generyczne są szeroko dostępne w krajach o niskim i średnim dochodzie w ramach umów licencyjnych dobrowolnych.