Sofosbuvir

El sofosbuvir es un profármaco análogo nucleotídico de uridina que se metaboliza intracelularmente al trifosfato farmacológicamente activo GS-461203 (también escrito como 2′-desoxi-2′-α-fluoro-β-C-metiluridina-5′-trifosfato). Esta forma activa es incorporada por la ARN-polimerasa NS5B dependiente de ARN del VHC en la cadena de ARN viral naciente, donde actúa como terminador de cadena y detiene la replicación viral. El sustituyente 2′-metilo lo convierte en un sustrato defectuoso que no supera los filtros de selectividad de las polimerasas celulares de mamíferos, lo que confiere un índice terapéutico alto.

Mecanismo de acción

• Activación del profármaco análogo nucleotídico: el sofosbuvir es un profármaco monofosfato de uridina con un grupo fenil-monofosforamidato que enmascara la carga negativa del fosfato, lo que permite su absorción oral. En el interior de los hepatocitos, el profármaco es hidrolizado por la catepsina A (CatA) y la carboxilesterasa 1 (CES1), liberando el monofosfato, que es a continuación procesado por la proteína 1 de unión a nucleótidos de la tríada de histidinas (HINT1), la UMP-CMP-quinasa (CMPK1) y la nucleósido difosfato quinasa (NDPK) hasta el trifosfato activo GS-461203.
• Terminación de cadena en NS5B: el GS-461203 es incorporado por la NS5B frente a una adenosina molde; los sustituyentes 2′-α-fluoro y 2′-β-C-metilo impiden la adición de nucleótidos posteriores, terminando la elongación de la cadena de ARN.
• Actividad pangenotípica: el centro activo de NS5B es la región más conservada del genoma del VHC, lo que confiere actividad en los genotipos 1 a 6 con valores de EC50 en el rango nanomolar bajo.
• Barrera alta a la resistencia: la principal mutación de resistencia (S282T en NS5B) reduce notablemente la aptitud viral, por lo que rara vez surge o persiste en la práctica clínica. Existen otros polimorfismos de resistencia de bajo nivel, pero no comprometen las tasas de RVS en regímenes combinados.
• Sin efecto sobre el intervalo QTc a 3× la dosis recomendada; bien tolerado como componente único de una combinación.

Farmacocinética

• Absorción: absorción rápida; Tmax 0,5 a 2 horas; Cmax ~567 ng/mL tras 400 mg. La biodisponibilidad no está limitada por la velocidad de la formulación con el uso autorizado.
• Volumen de distribución: no determinado formalmente; volumen aparente elevado que refleja la acumulación hepatocitaria de los metabolitos fosforilados.
• Unión a proteínas: 61–65 % (parental); el metabolito inactivo predominante en circulación, GS-331007, está prácticamente sin unir.
• Metabolismo: activación intracelular extensa, como se ha descrito; la especie circulante dominante en plasma es el metabolito desaminado e inactivo GS-331007 (>90 % del material relacionado con el sofosbuvir en plasma).
• Semivida: la semivida plasmática del sofosbuvir es corta (~0,4 h); el metabolito inactivo GS-331007 tiene una semivida de ~27 horas; el trifosfato intracelular persiste con una semivida >18 horas, lo que justifica la administración una vez al día.
• Excreción: principalmente renal (~80 % del material total relacionado con el fármaco, mayoritariamente como GS-331007); ~14 % fecal; ~2,5 % por exhalación.

El sofosbuvir se utiliza en combinación con otros antivirales de acción directa (AAD) para tratar la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos y pacientes pediátricos ≥3 años (etiquetado por tramos de peso en EE. UU.). Regímenes específicos según el producto combinado:

Sovaldi (sofosbuvir, con ribavirina ± peginterferón)

Uso histórico en pacientes que no podían recibir los regímenes preferidos solo con AAD, o en poblaciones seleccionadas con genotipo 2/3 en guías más antiguas. Actualmente, en gran medida sustituido por las combinaciones pangenotípicas de AAD.

Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir)

• Genotipos 1, 4, 5 y 6 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada.
• Genotipo 1 con cirrosis descompensada (en combinación con ribavirina).
• Genotipos 1 o 4 en receptores de trasplante hepático sin cirrosis o con cirrosis compensada (con ribavirina).

Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir)

• Genotipos 1 a 6 del VHC sin cirrosis o con cirrosis compensada (12 semanas).
• VHC con cirrosis descompensada (12 semanas en combinación con ribavirina).
• Terapia pangenotípica de primera línea según las guías de la AASLD y la EASL.

Vosevi (sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir)

• Terapia de rescate tras fracaso previo a AAD, incluidos los pacientes con exposición previa a inhibidores de NS5A (12 semanas).

Los regímenes con sofosbuvir también se utilizan en pacientes coinfectados por VHC-VIH (con atención a las interacciones con la terapia antirretroviral) y en manifestaciones extrahepáticas asociadas al VHC, como ciertas glomerulonefritis.

• Hipersensibilidad al sofosbuvir o a cualquiera de los excipientes.
• Amiodarona concomitante: se han notificado bradicardias graves sintomáticas (incluidos paros cardíacos mortales y bradicardias que requieren marcapasos) con combinaciones de AAD con sofosbuvir y amiodarona. Evitar la combinación; si es inevitable, monitorizar el ritmo cardíaco.
• Inductores potentes de la P-gp (véase Interacciones farmacológicas): reducen sustancialmente la eficacia del sofosbuvir.

Los efectos adversos de las combinaciones de AAD con sofosbuvir son leves y mucho menos onerosos que los regímenes clásicos con interferón-ribavirina. La mayoría reflejan el fármaco acompañante o la ribavirina cuando se utiliza.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea, astenia, náuseas, insomnio, irritabilidad. Cuando se utiliza con ribavirina, se añaden anemia, erupción cutánea y prurito.

Poco frecuentes a raros: bradicardia grave sintomática con amiodarona (advertencia en recuadro negro en algunas regiones), reactivación del VHB en pacientes coinfectados VHC-VHB (efecto de clase de los AAD), depresión e ideación suicida (raras).

Reactivación del VHB: debe realizarse cribado del VHB (HBsAg, anti-HBc) en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con AAD que contengan sofosbuvir; se han notificado reactivaciones del VHB, ocasionalmente mortales, durante y después de la terapia con AAD en pacientes coinfectados VHC-VHB.

El sofosbuvir es sustrato de la glucoproteína P y de la BCRP; no inhibe ni induce significativamente las enzimas CYP por sí mismo. La mayoría de las interacciones clínicamente relevantes implican la modulación de la P-gp o combinaciones farmacodinámicas.

• Inductores potentes de la P-gp (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): reducen sustancialmente la exposición al sofosbuvir — la coadministración no se recomienda.
• Amiodarona: bradicardia grave sintomática — debe evitarse la combinación en cualquier régimen de AAD con sofosbuvir.
• Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas): con Harvoni, Epclusa y Vosevi, la exposición de algunas estatinas (en particular rosuvastatina) aumenta — se requieren límites de dosis o elegir una estatina alternativa.
• Antirretrovirales: muchas interacciones se refieren al AAD acompañante (especialmente con tipranavir/ritonavir, efavirenz y elvitegravir/cobicistat). La exposición al tenofovir disoproxil fumarato puede aumentar con Harvoni y Vosevi — monitorizar la función renal.
• Antiácidos, antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones: la absorción del ledipasvir (Harvoni) depende del pH gástrico; el sofosbuvir en sí no es sensible al pH. Se aplican espaciamiento o límites de dosis con IBP al utilizar Harvoni.
• Anticonvulsivos (oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina): evitar.
• Hierba de San Juan: evitar.

No hay interacción alimentaria clínicamente significativa con sofosbuvir solo; Epclusa se toma con o sin alimentos, Vosevi con alimentos.

El sofosbuvir se administra por vía oral una vez al día, con o sin alimentos (los productos combinados específicos pueden diferir — Vosevi debe tomarse con alimentos). Los comprimidos se tragan enteros.

Posología en adultos (regímenes más frecuentes)

• Sovaldi (sofosbuvir): 400 mg una vez al día, en combinación con ribavirina ± peginterferón (regímenes clásicos).
• Harvoni (sofosbuvir 400 mg / ledipasvir 90 mg): 1 comprimido una vez al día durante 8, 12 o 24 semanas según el genotipo, el tratamiento previo y el estado de cirrosis.
• Epclusa (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg): 1 comprimido una vez al día durante 12 semanas; con ribavirina en la cirrosis descompensada.
• Vosevi (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg): 1 comprimido una vez al día durante 12 semanas; tomar con alimentos.

Posología pediátrica

Disponible en comprimidos (200 mg) y sobres de gránulos (150 mg, 200 mg), utilizados según los protocolos por tramos de peso definidos para cada producto combinado. Generalmente indicado a partir de los 3 años de edad.

Insuficiencia renal

• No se requiere ajuste de dosis para ningún régimen con sofosbuvir, incluso en pacientes con insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal o en hemodiálisis (actualizaciones de etiquetado a partir de 2019).
• Las restricciones de etiquetado anteriores (TFGe <30 mL/min) se han eliminado en la mayoría de las regiones a medida que se han acumulado datos de seguridad.

Insuficiencia hepática

• Sin ajuste de dosis para la insuficiencia hepática leve a moderada.
• En la cirrosis descompensada, los regímenes con sofosbuvir se utilizan con ribavirina (Epclusa) o con duración ajustada (Harvoni). Los regímenes que contienen inhibidor de la proteasa (Vosevi) no se recomiendan en la cirrosis descompensada por el componente voxilaprevir.

Dosis olvidada

Si han pasado menos de 18 horas, tomar la dosis olvidada en cuanto se recuerde y tomar la siguiente a la hora habitual. Si han pasado más de 18 horas, omitir la dosis y tomar la siguiente a la hora habitual. No duplicar la dosis. Si se produce vómito en las 2 horas siguientes a la toma, tomar otra dosis; en caso contrario, no repetirla.

Reactivación del VHB

Realizar cribado del VHB en todos los pacientes antes del inicio (HBsAg, anti-HBc). Monitorizar a los coinfectados por VHB durante y después de la terapia. Considerar terapia antiviral concomitante frente al VHB en pacientes con VHB activa o de alto riesgo.

Coadministración con amiodarona

Evitar. Si es inevitable en pacientes que reciben terapia combinada con AAD, hospitalizar para monitorización cardíaca durante 48 horas al inicio e informar sobre los síntomas de bradicardia. Los pacientes que hayan suspendido la amiodarona en los meses previos siguen requiriendo precaución debido a su semivida prolongada.

Cumplimiento del tratamiento

Lograr una respuesta virológica sostenida requiere una alta adherencia durante las 8, 12 o 24 semanas de tratamiento. Informar sobre la importancia de completar la terapia incluso tras la mejoría sintomática.

Genotipado y pruebas de resistencia

La confirmación del genotipo es estándar antes de la selección del régimen. La detección de sustituciones asociadas a resistencia (RAS) se recomienda solo en escenarios concretos (p. ej., fracaso a un inhibidor de NS5A antes de considerar opciones de retratamiento).

Embarazo y lactancia

• Embarazo: no se recomienda salvo que el beneficio supere claramente al riesgo; los regímenes con sofosbuvir junto a ribavirina están contraindicados en el embarazo y requieren anticoncepción estricta para ambos miembros de la pareja por la teratogenicidad de la ribavirina.
• Lactancia: datos humanos limitados; valoración beneficio-riesgo.

Coinfección por VIH

Muchas combinaciones con sofosbuvir se toleran bien junto a la terapia antirretroviral, pero es esencial un cribado cuidadoso de las interacciones farmacológicas y la monitorización renal (especialmente con tenofovir disoproxil fumarato).

Efecto sobre la conducción

Sin influencia significativa. Los pacientes que refieran fatiga o insomnio deben usar su criterio.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.

6 años para los comprimidos sin abrir. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica (Rx). Iniciado por hepatólogos, infectólogos o médicos de atención primaria especializados. En muchos países se dispensa a través de canales de farmacia especializada, en el marco de programas nacionales de eliminación del VHC o de autorizaciones previas específicas del pagador. Existen versiones genéricas ampliamente disponibles en países de renta baja y media en virtud de acuerdos de licencia voluntaria.