Sofosbuvir

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico analogo dell’uridina che viene metabolizzato a livello intracellulare nel trifosfato farmacologicamente attivo GS-461203 (anche scritto come 2′-deossi-2′-α-fluoro-β-C-metiluridina-5′-trifosfato). Questa forma attiva è incorporata dalla polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV nel filamento di RNA virale nascente, dove agisce come terminatore di catena e arresta la replicazione virale. Il sostituente 2′-metile lo rende un substrato difettoso che non supera i filtri di selettività delle polimerasi cellulari dei mammiferi, conferendo un elevato indice terapeutico.

Meccanismo d’azione

• Attivazione del profarmaco analogo nucleotidico: sofosbuvir è un profarmaco monofosfato dell’uridina con un gruppo fenil-monofosforammidato che maschera la carica negativa del fosfato, permettendone l’assorbimento orale. All’interno degli epatociti, il profarmaco è idrolizzato dalla catepsina A (CatA) e dalla carbossilesterasi 1 (CES1) per rilasciare il monofosfato, che viene poi processato dalla proteina HINT1, dalla UMP-CMP chinasi (CMPK1) e dalla nucleoside difosfato chinasi (NDPK) fino al trifosfato attivo GS-461203.
• Terminazione di catena su NS5B: GS-461203 è incorporato dalla NS5B di fronte a un’adenosina del template; i sostituenti 2′-α-fluoro e 2′-β-C-metile impediscono l’ulteriore aggiunta di nucleotidi, terminando l’allungamento della catena RNA.
• Attività pan-genotipica: il sito attivo di NS5B è la regione più conservata del genoma dell’HCV, conferendo attività su tutti i genotipi 1–6 con valori di EC50 nell’ordine dei nanomolari bassi.
• Alta barriera alla resistenza: la principale mutazione di resistenza (NS5B S282T) riduce notevolmente la fitness virale, quindi raramente emerge o persiste nella pratica clinica. Esistono altri polimorfismi di resistenza di basso livello, ma non compromettono i tassi di SVR nei regimi di associazione.
• Nessun effetto sull’intervallo QTc a 3 volte la dose raccomandata; ben tollerato come componente singolo di un’associazione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbito; Tmax 0,5–2 ore; Cmax ~567 ng/mL dopo 400 mg. La biodisponibilità non è limitata dalla formulazione nell’uso secondo etichetta.
• Volume di distribuzione: non determinato formalmente; ampio volume apparente che riflette l’accumulo epatocitario dei metaboliti fosforilati.
• Legame proteico: 61–65% (composto di origine); il metabolita inattivo predominante in circolazione GS-331007 è essenzialmente non legato.
• Metabolismo: ampia attivazione intracellulare come descritto; la specie circolante dominante nel plasma è il metabolita nucleosidico deaminato inattivo GS-331007 (>90% del materiale farmaco-correlato nel plasma).
• Emivita: emivita plasmatica di sofosbuvir breve (~0,4 ore); il metabolita inattivo GS-331007 ha emivita di ~27 ore; il trifosfato intracellulare persiste con emivita >18 ore, a sostegno della monosomministrazione giornaliera.
• Escrezione: prevalentemente renale (~80% del materiale farmaco-correlato totale, prevalentemente come GS-331007); ~14% fecale; ~2,5% per via espiratoria.

Sofosbuvir è utilizzato in terapia di associazione con altri antivirali ad azione diretta (DAA) per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) in adulti e pazienti pediatrici ≥3 anni (etichettatura statunitense per fascia di peso). Regimi specifici, per prodotto in associazione:

Sovaldi (sofosbuvir, con ribavirina ± peginterferone)

Uso storico in pazienti che non possono utilizzare i regimi DAA-only preferiti, o in popolazioni selezionate di genotipo 2/3 secondo linee guida più datate. Oggi largamente soppiantato dalle associazioni DAA pan-genotipiche.

Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir)

• HCV genotipi 1, 4, 5, 6 senza cirrosi o con cirrosi compensata.
• Genotipo 1 con cirrosi scompensata (in associazione a ribavirina).
• Genotipi 1 o 4 in pazienti trapiantati di fegato senza cirrosi o con cirrosi compensata (con ribavirina).

Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir)

• HCV genotipi 1–6 senza cirrosi o con cirrosi compensata (12 settimane).
• HCV con cirrosi scompensata (12 settimane in associazione a ribavirina).
• Terapia pan-genotipica di prima linea per linee guida AASLD ed EASL.

Vosevi (sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir)

• Terapia di salvataggio dopo precedente fallimento ai DAA, anche in pazienti con precedente esposizione a inibitori NS5A (12 settimane).

I regimi contenenti sofosbuvir sono utilizzati anche in pazienti co-infetti HCV-HIV (con attenzione alle interazioni con gli antiretrovirali) e in glomerulonefriti selezionate / manifestazioni extraepatiche associate all’HCV.

• Ipersensibilità a sofosbuvir o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Amiodarone concomitante: è stata segnalata bradicardia sintomatica grave (compresi arresti cardiaci fatali e bradicardie che hanno richiesto pacemaker) con le associazioni DAA contenenti sofosbuvir più amiodarone. Evitare l’associazione; se inevitabile, monitorare il ritmo cardiaco.
• Forti induttori della P-gp (vedi Interazioni farmacologiche): riducono sostanzialmente l’efficacia di sofosbuvir.

Gli effetti indesiderati delle associazioni DAA contenenti sofosbuvir sono lievi e molto meno gravosi rispetto ai regimi storici interferone-ribavirina. Gli effetti avversi più comuni riflettono il farmaco partner e/o la ribavirina, quando utilizzati.

Comuni (≥1/100, <1/10): mal di testa, affaticamento, nausea, insonnia, irritabilità. Quando utilizzato con ribavirina, si aggiungono anemia, eruzione cutanea e prurito.

Non comuni-rari: bradicardia sintomatica grave con amiodarone (avvertenza nel riquadro in alcune regioni), riattivazione dell’HBV nei pazienti co-infetti HCV-HBV (effetto di classe per i DAA), depressione e ideazione suicidaria (rare).

Riattivazione dell’HBV: tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV (HBsAg, anti-HBc) prima dell’inizio della terapia DAA contenente sofosbuvir; sono state segnalate riattivazioni di HBV, talvolta fatali, durante e dopo la terapia DAA in pazienti co-infetti HCV-HBV.

Sofosbuvir è substrato della P-glicoproteina e di BCRP; non inibisce né induce significativamente gli enzimi CYP. La maggior parte delle interazioni clinicamente significative riguarda la modulazione della P-gp o le associazioni farmacodinamiche.

• Forti induttori della P-gp (rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): riducono sostanzialmente l’esposizione a sofosbuvir — la co-somministrazione non è raccomandata.
• Amiodarone: bradicardia sintomatica grave — l’associazione deve essere evitata in qualsiasi regime DAA contenente sofosbuvir.
• Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): con Harvoni, Epclusa, Vosevi, l’esposizione di alcune statine (in particolare rosuvastatina) aumenta — sono richiesti limiti di dose o la scelta di una statina alternativa.
• Antiretrovirali: molte interazioni si applicano al DAA partner (specialmente con tipranavir/ritonavir, efavirenz ed elvitegravir/cobicistat). L’esposizione al tenofovir disoproxil fumarato può aumentare con Harvoni e Vosevi — monitorare la funzione renale.
• Antiacidi, anti-H2, inibitori di pompa protonica: l’assorbimento del ledipasvir (Harvoni) dipende dal pH gastrico; sofosbuvir stesso non è pH-sensibile. Si applicano spaziature o limiti di dose con i PPI usando Harvoni.
• Anticonvulsivanti (oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina): evitare.
• Erba di San Giovanni: evitare.

Nessuna interazione clinicamente significativa con il cibo per sofosbuvir da solo; Epclusa si assume con o senza cibo, Vosevi con cibo.

Sofosbuvir è somministrato per via orale una volta al giorno, con o senza cibo (i prodotti specifici in associazione possono differire — Vosevi deve essere assunto con cibo). Le compresse vanno deglutite intere.

Dosaggio negli adulti (regimi più comuni)

• Sovaldi (sofosbuvir): 400 mg una volta al giorno, in associazione a ribavirina ± peginterferone (regimi storici).
• Harvoni (sofosbuvir 400 mg / ledipasvir 90 mg): 1 compressa una volta al giorno per 8, 12 o 24 settimane a seconda di genotipo, precedente trattamento e stato di cirrosi.
• Epclusa (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg): 1 compressa una volta al giorno per 12 settimane; con ribavirina in cirrosi scompensata.
• Vosevi (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg): 1 compressa una volta al giorno per 12 settimane; assumere con cibo.

Dosaggio pediatrico

Disponibile in compresse (200 mg) e bustine di granuli (150 mg, 200 mg), utilizzate secondo i protocolli per fascia di peso definiti per ogni prodotto in associazione. Generalmente indicato dai 3 anni in su.

Insufficienza renale

• Nessun aggiustamento di dose è richiesto per qualsiasi regime contenente sofosbuvir, anche nei pazienti con insufficienza renale grave, malattia renale terminale o in emodialisi (aggiornamenti dell’etichetta dal 2019 in poi).
• Le precedenti restrizioni di etichetta (eGFR <30 mL/min) sono state rimosse nella maggior parte delle regioni con l’accumularsi dei dati di sicurezza.

Insufficienza epatica

• Nessun aggiustamento di dose per insufficienza epatica lieve-moderata.
• Nella cirrosi scompensata, i regimi contenenti sofosbuvir sono utilizzati con ribavirina (Epclusa) o con durata adattata (Harvoni). I regimi contenenti inibitori della proteasi (Vosevi) non sono raccomandati nella cirrosi scompensata per la componente voxilaprevir.

Dose dimenticata

Se sono trascorse meno di 18 ore, assumere la dose dimenticata appena ricordata e prendere la dose successiva al solito orario. Se sono trascorse più di 18 ore, saltare la dose dimenticata e prendere la successiva all’orario abituale. Non raddoppiare la dose. Se una dose viene vomitata entro 2 ore, assumerne un’altra; altrimenti non ridosare.

Riattivazione dell’HBV

Effettuare screening per HBV prima dell’inizio (HBsAg, anti-HBc) in tutti i pazienti. Monitorare i pazienti co-infetti HBV durante e dopo la terapia. Considerare la co-terapia antivirale per HBV nei pazienti attivi o ad alto rischio.

Co-somministrazione con amiodarone

Evitare. Se inevitabile in pazienti in terapia DAA combinata, ricoverare per 48 ore di monitoraggio cardiaco all’inizio e informare sui sintomi della bradicardia. I pazienti che hanno sospeso amiodarone nei mesi precedenti necessitano comunque di cautela per la sua lunga emivita.

Aderenza al trattamento

Raggiungere la risposta virologica sostenuta richiede un’elevata aderenza nel corso del trattamento di 8, 12 o 24 settimane. Informare sull’importanza di completare la terapia anche dopo il miglioramento sintomatico.

Genotipizzazione e test di resistenza

La conferma del genotipo è standard prima della scelta del regime. Il test delle sostituzioni associate alla resistenza (RAS) è raccomandato solo in scenari specifici (es. fallimento di un inibitore NS5A prima di considerare opzioni di ritrattamento).

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: non raccomandato salvo che i benefici superino chiaramente i rischi; i regimi contenenti sofosbuvir con ribavirina sono controindicati in gravidanza e richiedono contraccezione rigorosa per entrambi i partner per la teratogenicità della ribavirina.
• Allattamento: dati nell’uomo limitati; è richiesta una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Co-infezione con HIV

Molte associazioni contenenti sofosbuvir sono ben tollerate insieme alla terapia antiretrovirale, ma sono essenziali un’attenta valutazione delle interazioni farmacologiche e un monitoraggio renale (in particolare con tenofovir disoproxil fumarato).

Effetti sulla guida

Nessuna influenza significativa. I pazienti che riferiscono affaticamento o insonnia devono usare giudizio.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale.

6 anni per le compresse non aperte. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Iniziato da specialisti in epatologia, malattie infettive o medici di base specializzati. In molti Paesi, dispensato tramite canali di farmacia specialistica nell’ambito di programmi nazionali di eliminazione dell’HCV o con autorizzazioni specifiche del pagatore. Versioni generiche ampiamente disponibili nei Paesi a basso e medio reddito nell’ambito di accordi di licenza volontaria.