Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir/velpatasvir grijpt in op twee verschillende, essentiële en niet-overlappende stappen van de HCV-replicatie: de actieve metaboliet van sofosbuvir beëindigt de RNA-keten­verlenging bij NS5B, terwijl velpatasvir de assemblage en functie van het HCV-replicatiecomplex blokkeert via NS5A. De twee moleculen hebben een additief antiviraal effect, niet-overlappende resistentieprofielen en een gecombineerde hoge resistentiebarrière die een uniform 12-wekenregime over alle genotypes ondersteunt.

Werkingsmechanisme

Sofosbuvir (NS5B-nucleotide-polymeraseremmer)

• Sofosbuvir is een uridine-nucleotide-prodrug die intracellulair wordt geactiveerd tot GS-461203, een defectief substraat voor de HCV NS5B RNA-afhankelijke RNA-polymerase.
• Inbouw van GS-461203 in de nieuwe virale RNA-streng veroorzaakt ketenterminatie en stopt de replicatie.
• De actieve plaats van NS5B is de meest geconserveerde regio van het HCV-genoom, wat pan-genotypische werking oplevert. De belangrijkste resistentiemutatie (S282T) vermindert de virale fitheid sterk en wordt in vivo zelden geselecteerd.

Velpatasvir (NS5A-remmer)

• Velpatasvir bindt aan domein I van NS5A, een multifunctioneel niet-structureel eiwit dat essentieel is voor HCV-replicatie, virionassemblage en modulatie van de gastheer-immuun­signalering.
• NS5A-remming voorkomt de vorming van het membraan-geassocieerde replicatiecomplex, herdistribueert NS5A naar lipidedruppels en verstoort de RNA-replicatie en virion-morfogenese.
• Vergeleken met eerste generatie NS5A-remmers (ledipasvir, daclatasvir) heeft velpatasvir een aanzienlijk hogere potentie tegen genotypes 2 en 3 en een hogere resistentiebarrière.

Gecombineerd effect

• Additieve virale onderdrukking met niet-overlappende resistentieroutes.
• Pan-genotypische werking: EC50-waarden in het lage picomolaire tot lage nanomolaire bereik over alle zes HCV-genotypes.
• SVR12 van 93–99% in klinische onderzoeken (ASTRAL-1, -2, -3, -4) over genotypes en bij patiënten met of zonder gecompenseerde cirrose.
• Geen klinisch relevante QTc-verlenging bij 5× de aanbevolen velpatasvirdosis.

Farmacokinetiek

Sofosbuvir — zie de specifieke productpagina Sofosbuvir voor de volledige farmacokinetiek. Kort: snel geabsorbeerd, Tmax 0,5–2 u, halfwaardetijd van het moedermolecuul ~0,4 u, halfwaardetijd van de overwegend inactieve metaboliet GS-331007 ~27 u, intracellulair trifosfaat halfwaardetijd >18 u, wat eenmaal daagse dosering ondersteunt; overwegend renale uitscheiding van GS-331007.

Velpatasvir

• Absorptie: orale biologische beschikbaarheid 25–30%; Tmax ~3 uur.
• Verdelingsvolume: 1,4–1,6 L/kg.
• Eiwitbinding: >99,5%.
• Metabolisme: overwegend onveranderd uitgescheiden (~77% als moedermolecuul in de feces); bescheiden CYP2B6-, CYP2C8- en CYP3A4-metabolisme.
• Halfwaardetijd: ~15 uur.
• Uitscheiding: ~94% via de feces; ~0,4% via de urine.
• Transporters: substraat en remmer van P-gp en BCRP/ABCG2; remmer van OATP1B1, OATP1B3 en OATP2B1.

• Chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen en pediatrische patiënten (≥3 jaar of ≥17 kg in de huidige etikettering) met HCV-genotypes 1, 2, 3, 4, 5 of 6:
  • Zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A): Epclusa 1 tablet eenmaal daags gedurende 12 weken.
  • Met gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh B of C): Epclusa 1 tablet eenmaal daags gedurende 12 weken in combinatie met ribavirine.

Epclusa wordt door AASLD/IDSA, EASL, WHO en de meeste nationale HCV-richtlijnen aanbevolen als eerstelijns pan-genotypisch regime.

• Overgevoeligheid voor sofosbuvir, velpatasvir of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van sterke inductoren van P-glycoproteïne en/of CYP-enzymen (rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid): verminderen de blootstelling aan sofosbuvir en velpatasvir aanzienlijk — gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd.
• Gelijktijdig gebruik van amiodaron: ernstige symptomatische bradycardie is gemeld bij sofosbuvir-bevattende DAA-regimes — combinatie dient te worden vermeden.

Epclusa wordt uitzonderlijk goed verdragen. De meeste bijwerkingen weerspiegelen de onderliggende ziekte, gelijktijdig gebruik van ribavirine, of zijn licht en zelflimiterend.

Vaak (≥1/100 tot <1/10) — Epclusa alleen: hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid, slapeloosheid, asthenie, prikkelbaarheid.

Met ribavirine (gedecompenseerde cirrose): anemie (vaak), huiduitslag, pruritus, verhoogd bilirubine.

Soms tot zelden: depressie, suïcidale ideatie (zelden), ernstige symptomatische bradycardie bij amiodaron (boxed warning in sommige regio’s), HBV-reactivering (klasse-effect voor DAA’s bij HCV-HBV-co-geïnfecteerde patiënten), ernstige overgevoeligheidsreacties waaronder angio-oedeem (zelden).

HBV-reactivering: soms fatale HBV-reactivering is opgetreden tijdens of na DAA-therapie bij patiënten met huidige of eerdere HBV-infectie — zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

De meeste klinisch relevante interacties betreffen P-glycoproteïne-inductie (sofosbuvir en velpatasvir), CYP-inductie (velpatasvir is een substraat van CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4) en de remmende werking van velpatasvir op OATP’s en BCRP.

Gecontra-indiceerd of sterk afgeraden

• Sterke CYP3A4/P-gp-inductoren: rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, oxcarbazepine, sint-janskruid.
• Amiodaron: ernstige bradycardie.
• Tipranavir/ritonavir: vermindert de velpatasvir-blootstelling aanzienlijk.

Met voorzichtigheid gebruiken of met dosisaanpassing

• Protonpompremmers en H2-blokkers: de oplosbaarheid van velpatasvir is pH-afhankelijk — neem Epclusa met voedsel en beperk PPI-doseringen (bijv. omeprazol ≤20 mg ingenomen met Epclusa).
• Antacida: ≥4 uur uit elkaar.
• Statines: Epclusa verhoogt de blootstelling aan rosuvastatine (beperken tot 10 mg/dag) en atorvastatine (voorzichtigheid); pitavastatine en pravastatine zijn over het algemeen veiliger.
• Tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)-bevattende antiretrovirale regimes: verhoogde TDF-blootstelling — controleer de nierfunctie. Interacties met tenofoviralafenamide (TAF) zijn minder uitgesproken.
• Digoxine: verhoogde blootstelling — controleer de digoxine­spiegels.
• Dabigatran: verhoogde blootstelling — bloedingsrisico.
• Anti-epileptica (oxcarbazepine): vermijden.
• Efavirenz en andere sterke CYP3A-inductoren: vermijden.

Geen klinisch zinvolle interactie

• Methadon, orale anticonceptiva, tacrolimus, ciclosporine (met voorzichtigheid, monitoring kan nodig zijn).

Voedsel

• Innemen met of zonder voedsel. (Onderscheid met Vosevi, dat met voedsel moet worden ingenomen.)

Tabletten worden heel doorgeslikt, eenmaal daags, ongeveer op hetzelfde tijdstip elke dag, met of zonder voedsel. Orale korrels worden toegediend zoals geëtiketteerd voor pediatrische gewichtsklassen.

Volwassenen

• Genotypes 1–6, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose: 1 tablet voor volwassenen (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg) eenmaal daags gedurende 12 weken.
• Gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh B of C): 1 tablet voor volwassenen eenmaal daags met ribavirine gedurende 12 weken. Ribavirine wordt gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht bij patiënten met een normale nierfunctie.

Pediatrisch (≥3 jaar; op basis van gewichtsklassen)

• ≥30 kg: 1 tablet voor volwassenen (400/100 mg) per dag.
• 17 tot <30 kg: 1 pediatrische tablet (200/50 mg) per dag.
• <17 kg of wanneer granulaten de voorkeur hebben: zakjes orale korrels op basis van gewichtsklassen per dag.

De behandelduur bij pediatrische patiënten is doorgaans 12 weken (in lijn met gebruik bij volwassenen), met ribavirine toegevoegd bij gedecompenseerde cirrose.

Nierfunctiestoornis

• Geen dosisaanpassing vereist bij enige mate van nierfunctiestoornis, ook bij terminale nierziekte met hemodialyse (etiketupdate na 2019).

Leverfunctiestoornis

• Gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A): standaardregime.
• Gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh B of C): ribavirine toevoegen gedurende 12 weken.

Vergeten dosis

Indien minder dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip: zo snel mogelijk innemen en de volgende dosis op de gebruikelijke tijd nemen. Indien meer dan 18 uur: sla de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de gebruikelijke tijd. Geen dubbele dosis innemen. Indien een dosis binnen 4 uur wordt uitgebraakt: neem een nieuwe tablet; anders niet opnieuw doseren.

HBV-reactivering

Screen alle patiënten vóór de start op HBV (HBsAg, anti-HBc). Controleer HBV-co-geïnfecteerde patiënten (of patiënten met geïsoleerde anti-HBc-positiviteit) tijdens en na de therapie. Overweeg HBV-antivirale co-therapie bij patiënten met actieve of hoogrisico-HBV.

Gelijktijdig gebruik van amiodaron

Vermijden. Indien onvermijdelijk (zelden), voer 48 uur klinische cardiale monitoring uit bij start van het DAA en informeer de patiënt over symptomen van bradycardie. Patiënten die amiodaron in de voorgaande maanden hebben gestaakt, kunnen nog steeds risico lopen vanwege de zeer lange halfwaardetijd.

Bereiken van aanhoudende virologische respons

SVR12 (niet-detecteerbaar HCV-RNA 12 weken na het einde van de behandeling) is het standaard genezingseindpunt. Verifieer SVR12 met kwantitatieve HCV-RNA-test 12 weken na voltooiing. Therapietrouw is cruciaal — het overslaan van meer dan enkele doses brengt het risico op onvolledige onderdrukking en resistentieselectie met zich mee.

Werkstroom voor geneesmiddelinteracties

Voer vóór de start van Epclusa een uitgebreide medicatiebeoordeling uit, inclusief vrij verkrijgbare producten, kruidensupplementen (vooral sint-janskruid), antacida en recreatieve middelen. De HEP Drug Interactions-checker van de University of Liverpool (hep-druginteractions.org) wordt op grote schaal als werkbron gebruikt.

Zwangerschap en borstvoeding

• Epclusa alleen: beperkte humane gegevens; dieronderzoek toont geen teratogeniciteit. Alleen gebruiken indien duidelijk nodig.
• Epclusa met ribavirine: gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij mannelijke partners van zwangere vrouwen — ribavirine is teratogeen. Strikte anticonceptie tijdens de therapie en gedurende 6 maanden na de laatste ribavirine-dosis.
• Borstvoeding: beperkte humane gegevens; afweging van risico en voordeel.

Hiv-co-infectie

Verenigbaar met de meeste antiretrovirale regimes, met aandacht voor TDF-bevattende regimes (controle van de nierfunctie), tipranavir/ritonavir (vermijden) en efavirenz (vermijden).

Eerder behandelde patiënten

Patiënten met eerder DAA-falen waarbij een NS5A-remmer werd gebruikt, kunnen niet reageren op herbehandeling met Epclusa — overweeg Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) als reddingstherapie volgens de actuele richtlijnen.

Effect op rijvaardigheid

Geen klinisch significant effect; getroffen patiënten dienen hun beoordelingsvermogen aan te wenden bij gemelde vermoeidheid.

Voor dit geneesmiddel zijn geen bijzondere bewaarcondities vereist. Bewaren in de originele verpakking.

4 jaar voor ongeopende tabletten en zakjes korrels. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx). Gestart door hepatologen, infectiologen of passend opgeleide eerstelijnszorgverleners. In veel landen wordt het verstrekt via specialty pharmacy onder nationale HCV-eliminatieprogramma’s of door betaler-specifieke pre-autorisatie. Generieke versies zijn breed beschikbaar in lage- en middeninkomenslanden onder de vrijwillige licentieafspraken van Gilead.