Софосбувір/велпатасвір

Sofosbuvir/velpatasvir атакує два різні, важливі та неперекривні етапи реплікації HCV: активний метаболіт sofosbuvir зупиняє елонгацію РНК-ланцюга на NS5B, тоді як velpatasvir блокує збирання та функцію реплікаційного комплексу HCV через NS5A. Дві молекули мають адитивний противірусний ефект, неперекривні профілі резистентності та сумарний високий бар’єр резистентності, що підтримує єдиний 12-тижневий пангенотипний режим.

Механізм дії

Sofosbuvir (нуклеотидний інгібітор полімерази NS5B)

• Sofosbuvir — уридиновий нуклеотидний проліки, що внутрішньоклітинно активується до GS-461203 — дефектного субстрату для РНК-залежної РНК-полімерази NS5B HCV.
• Інкорпорація GS-461203 в новостворений вірусний РНК-ланцюг спричиняє термінацію ланцюга, зупиняючи реплікацію.
• Активний сайт NS5B — найбільш консервативна ділянка геному HCV, що забезпечує пангенотипну активність. Основна мутація резистентності (S282T) різко знижує вірусну пристосованість і рідко селектується in vivo.

Velpatasvir (інгібітор NS5A)

• Velpatasvir зв’язується з доменом I NS5A — мультифункціонального неструктурного білка, важливого для реплікації HCV, збирання віріонів та модуляції імунної сигналізації господаря.
• Інгібування NS5A запобігає утворенню мембранно-асоційованого реплікаційного комплексу, перерозподіляє NS5A до ліпідних крапель і порушує реплікацію РНК та морфогенез віріонів.
• Порівняно з інгібіторами NS5A першого покоління (ledipasvir, daclatasvir) velpatasvir має суттєво вищу потужність проти генотипів 2 і 3 та вищий бар’єр резистентності.

Сумарний ефект

• Адитивне вірусне пригнічення з неперекривними шляхами резистентності.
• Пангенотипна активність: значення EC50 у низькому пікомолярному до низького наномолярного діапазону для всіх шести генотипів HCV.
• SVR12 93–99 % у клінічних дослідженнях (ASTRAL-1, -2, -3, -4) у різних генотипах та у пацієнтів з компенсованим цирозом або без нього.
• Без клінічно значущого подовження QTc при дозі velpatasvir у 5 разів вищій за рекомендовану.

Фармакокінетика

Sofosbuvir — див. окрему сторінку продукту Sofosbuvir для повної фармакокінетики. Коротко: швидко всмоктується, Tmax 0,5–2 год, період напіввиведення вихідної речовини ~0,4 год, період напіввиведення переважного неактивного метаболіту GS-331007 ~27 год, внутрішньоклітинний трифосфат з періодом напіввиведення > 18 год підтримує дозування один раз на добу; переважно ниркове виведення GS-331007.

Velpatasvir

• Абсорбція: пероральна біодоступність 25–30 %; Tmax ~3 години.
• Об’єм розподілу: 1,4–1,6 л/кг.
• Зв’язування з білками: > 99,5 %.
• Метаболізм: переважно виводиться в незміненому вигляді (~77 % вихідної речовини з калом); помірний метаболізм CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.
• Період напіввиведення: ~15 годин.
• Виведення: ~94 % з калом; ~0,4 % із сечею.
• Транспортери: субстрат та інгібітор P-gp і BCRP/ABCG2; інгібітор OATP1B1, OATP1B3 та OATP2B1.

• Хронічна інфекція вірусом гепатиту C (HCV) у дорослих та педіатричних пацієнтів (≥ 3 років або ≥ 17 кг у поточному маркуванні) з генотипами HCV 1, 2, 3, 4, 5 або 6:
  • Без цирозу або з компенсованим цирозом (Child-Pugh A): Epclusa 1 таблетка один раз на добу протягом 12 тижнів.
  • З декомпенсованим цирозом (Child-Pugh B або C): Epclusa 1 таблетка один раз на добу протягом 12 тижнів в комбінації з ribavirin.

Epclusa рекомендована як пангенотипний режим першої лінії AASLD/IDSA, EASL, ВООЗ та більшістю національних настанов з HCV.

• Гіперчутливість до sofosbuvir, velpatasvir або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Супутні сильні індуктори P-глікопротеїну та/або ферментів CYP (rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, звіробій): суттєво знижують експозицію sofosbuvir і velpatasvir — сумісне застосування протипоказано.
• Супутній amiodarone: повідомлялося про тяжку симптоматичну брадикардію з sofosbuvir-вмісними DAA-режимами — комбінації слід уникати.

Epclusa винятково добре переноситься. Більшість побічних явищ відображає фонове захворювання, супутнє ribavirin або легкі та самообмежені.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10) — лише Epclusa: головний біль, втома, нудота, безсоння, астенія, дратівливість.

З ribavirin (декомпенсований цироз): анемія (часто), висип, свербіж, підвищений білірубін.

Нечасті до рідкісних: депресія, суїцидальні думки (рідко), тяжка симптоматична брадикардія з amiodarone (попередження в чорній рамці в деяких регіонах), реактивація HBV (класовий ефект для DAA у пацієнтів з коінфекцією HCV-HBV), тяжкі реакції гіперчутливості, включно з ангіоневротичним набряком (рідко).

Реактивація HBV: іноді смертельна реактивація HBV виникала під час або після DAA-терапії у пацієнтів з поточною або попередньою HBV-інфекцією — див. Особливі застереження.

Більшість клінічно значущих взаємодій включають індукцію P-глікопротеїну (sofosbuvir і velpatasvir), індукцію CYP (velpatasvir — субстрат CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) та інгібіторну активність velpatasvir на OATP та BCRP.

Протипоказано або наполегливо не рекомендовано

• Сильні індуктори CYP3A4/P-gp: rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, oxcarbazepine, звіробій.
• Amiodarone: тяжка брадикардія.
• Tipranavir/ritonavir: суттєво знижує експозицію velpatasvir.

Застосовувати з обережністю або з корекцією дози

• Інгібітори протонної помпи та H2-блокатори: розчинність velpatasvir залежить від pH — приймати Epclusa з їжею та обмежити дози PPI (наприклад, омепразол ≤ 20 мг з Epclusa).
• Антациди: розділяти прийом щонайменше на 4 години.
• Статини: Epclusa підвищує експозицію rosuvastatin (обмежити до 10 мг/добу) та atorvastatin (з обережністю); pitavastatin і pravastatin зазвичай безпечніші.
• Тенофовіру дизопроксил фумарат (TDF)-вмісні АРТ-режими: підвищена експозиція TDF — контролювати функцію нирок. Взаємодії з тенофовіру алафенамідом (TAF) менш виражені.
• Digoxin: підвищена експозиція — контролювати рівні digoxin.
• Dabigatran: підвищена експозиція — ризик кровотечі.
• Антиконвульсанти (oxcarbazepine): уникати.
• Efavirenz та інші сильні індуктори CYP3A: уникати.

Без клінічно значущих взаємодій

• Метадон, пероральні контрацептиви, такролімус, циклоспорин (з обережністю, може потребувати моніторингу).

Їжа

• Приймати з їжею або без неї. (На відміну від Vosevi, який потребує їжі.)

Таблетки ковтати цілими, один раз на добу, приблизно в один і той самий час щодня, з їжею або без неї. Пероральні гранули вводити, як зазначено в маркуванні, для педіатричних вагових діапазонів.

Дорослі

• Генотипи 1–6, без цирозу або з компенсованим цирозом: 1 доросла таблетка (sofosbuvir 400 мг / velpatasvir 100 мг) один раз на добу протягом 12 тижнів.
• Декомпенсований цироз (Child-Pugh B або C): 1 доросла таблетка один раз на добу з ribavirin протягом 12 тижнів. Ribavirin дозується за масою тіла у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Педіатрично (≥ 3 років; за ваговими діапазонами)

• ≥ 30 кг: 1 доросла таблетка (400/100 мг) на добу.
• 17 до < 30 кг: 1 педіатрична таблетка (200/50 мг) на добу.
• < 17 кг або де переважні гранули: пакети пероральних гранул за ваговими діапазонами на добу.

Тривалість лікування у педіатрії зазвичай 12 тижнів (як у дорослих), з додаванням ribavirin при декомпенсованому цирозі.

Порушення функції нирок

• Корекція дози не потрібна для будь-якого ступеня порушення функції нирок, включно з термінальною нирковою недостатністю на гемодіалізі (маркування оновлене після 2019 року).

Порушення функції печінки

• Компенсований цироз (Child-Pugh A): стандартний режим.
• Декомпенсований цироз (Child-Pugh B або C): додати ribavirin на 12 тижнів.

Пропущена доза

Якщо менше 18 годин від звичайного часу — прийняти, як тільки згадаєте, і прийняти наступну дозу в звичайний час. Якщо більше 18 годин — пропустити та прийняти наступну дозу в звичайний час. Не подвоювати. Якщо доза проблювана протягом 4 годин, прийняти ще одну таблетку; інакше не повторювати прийом.

Реактивація HBV

Скринувати всіх пацієнтів на HBV (HBsAg, anti-HBc) до початку. Контролювати пацієнтів з коінфекцією HBV (або з ізольованою anti-HBc-позитивністю) під час і після терапії. Розглянути супутню антивірусну терапію HBV у пацієнтів з активним або високим ризиком HBV.

Сумісне застосування з amiodarone

Уникати. Якщо неминуче (рідко), провести 48-годинний стаціонарний кардіомоніторинг при ініціюванні DAA і навчити пацієнта симптомам брадикардії. Пацієнти, які припинили amiodarone за останні кілька місяців, можуть зберігати ризик з огляду на його дуже тривалий період напіввиведення.

Досягнення стійкої вірусологічної відповіді

SVR12 (невизначувана РНК HCV через 12 тижнів після завершення лікування) — стандартна кінцева точка лікування. Підтвердити SVR12 кількісним аналізом РНК HCV через 12 тижнів після завершення. Прихильність критична — пропуск більш ніж кількох доз ризикує неповним пригніченням і селекцією резистентності.

Робочий процес лікарських взаємодій

Перед ініціюванням Epclusa провести всебічний огляд медикаментів, включно з безрецептурними продуктами, рослинними добавками (особливо звіробієм), антацидами та рекреаційними речовинами. Перевірка лікарських взаємодій HEP Університету Ліверпуля (hep-druginteractions.org) широко використовується як робочий ресурс.

Вагітність та грудне вигодовування

• Epclusa окремо: обмежені людські дані; дослідження на тваринах не показують тератогенності. Застосовувати лише за чіткої необхідності.
• Epclusa з ribavirin: протипоказано при вагітності та у чоловіків-партнерів вагітних жінок — ribavirin тератогенний. Сувора контрацепція протягом терапії та 6 місяців після останньої дози ribavirin.
• Грудне вигодовування: обмежені людські дані; оцінка співвідношення користь/ризик.

Коінфекція ВІЛ

Сумісно з більшістю АРТ-режимів, з увагою до TDF-вмісних режимів (моніторинг нирок), tipranavir/ritonavir (уникати) та efavirenz (уникати).

Раніше ліковані пацієнти

Пацієнти з попередньою невдачею DAA, що містив інгібітор NS5A, можуть не відповісти на повторне лікування Epclusa — розглянути Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) як рятувальну терапію згідно з поточними настановами.

Вплив на здатність керувати транспортом

Без клінічно значущого впливу; ураженим пацієнтам слід керуватися здоровим глуздом у разі повідомлень про втому.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці.

4 роки для нерозкритих таблеток і пакетів гранул. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx). Ініціюється гепатологами, інфекціоністами або відповідно навченими лікарями первинної ланки. У багатьох країнах відпускається через спеціалізовані аптеки в межах національних програм елімінації HCV або з попередньою авторизацією платника. Генеричні версії широко доступні в країнах з низьким і середнім рівнем доходу за добровільними ліцензійними угодами Gilead.