Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir/velpatasvir attaque deux étapes essentielles et non chevauchantes de la réplication du VHC : le métabolite actif du sofosbuvir arrête l’élongation de l’ARN au niveau de NS5B, tandis que le velpatasvir bloque l’assemblage et la fonction du complexe de réplication du VHC via NS5A. Les deux molécules ont un effet antiviral additif, des profils de résistance non chevauchants et une barrière combinée élevée à la résistance, justifiant un schéma uniforme de 12 semaines pangénotypique.

Mécanisme d’action

Sofosbuvir (inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B)

• Le sofosbuvir est une prodrogue nucléotidique uridine activée en intracellulaire en GS-461203, substrat défectueux pour la polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC.
• L’incorporation de GS-461203 dans le brin d’ARN naissant provoque une terminaison de chaîne, arrêtant la réplication.
• Le site actif de NS5B est la région la plus conservée du génome du VHC, conférant l’activité pangénotypique. La principale mutation de résistance (S282T) réduit fortement la fitness virale et est rarement sélectionnée in vivo.

Velpatasvir (inhibiteur NS5A)

• Le velpatasvir se lie au domaine I de NS5A, protéine non structurale multifonctionnelle essentielle à la réplication, à l’assemblage virion et à la modulation de la signalisation immunitaire de l’hôte.
• L’inhibition de NS5A empêche la formation du complexe de réplication membranaire, redistribue NS5A vers les gouttelettes lipidiques et perturbe la réplication de l’ARN et la morphogenèse virion.
• Par rapport aux inhibiteurs NS5A de première génération (lédipasvir, daclatasvir), le velpatasvir a une puissance sensiblement plus élevée contre les génotypes 2 et 3 et une barrière à la résistance plus élevée.

Effet combiné

• Suppression virale additive avec voies de résistance non chevauchantes.
• Activité pangénotypique : CE50 picomolaires à nanomolaires basses sur les six génotypes.
• RVS12 de 93 à 99 % dans les essais (ASTRAL-1, -2, -3, -4) tous génotypes et chez les patients avec ou sans cirrhose compensée.
• Pas d’allongement cliniquement pertinent du QTc à 5 × la dose de velpatasvir recommandée.

Pharmacocinétique

Sofosbuvir — voir la page produit dédiée Sofosbuvir pour la pharmacocinétique complète. En bref : absorption rapide, Tmax 0,5–2 h, demi-vie du parent ~ 0,4 h, métabolite inactif prédominant GS-331007 demi-vie ~ 27 h, triphosphate intracellulaire > 18 h soutenant l’administration quotidienne ; excrétion principalement rénale de GS-331007.

Velpatasvir

• Absorption : biodisponibilité orale 25 à 30 % ; Tmax ~ 3 heures.
• Volume de distribution : 1,4 à 1,6 L/kg.
• Liaison aux protéines : > 99,5 %.
• Métabolisme : essentiellement excrété inchangé (~ 77 % sous forme de parent dans les fèces) ; métabolisme modéré par CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4.
• Demi-vie : ~ 15 heures.
• Excrétion : ~ 94 % fécale ; ~ 0,4 % urinaire.
• Transporteurs : substrat et inhibiteur de la P-gp et de la BCRP/ABCG2 ; inhibiteur d’OATP1B1, OATP1B3 et OATP2B1.

• Infection chronique par le VHC chez l’adulte et l’enfant (≥ 3 ans ou ≥ 17 kg selon l’AMM en vigueur) atteint des génotypes 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 :
  • Sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A) : Epclusa 1 comprimé une fois par jour pendant 12 semaines.
  • Avec cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C) : Epclusa 1 comprimé une fois par jour pendant 12 semaines en association à la ribavirine.

Epclusa est recommandé comme schéma pangénotypique de première ligne par AASLD/IDSA, EASL, OMS et la plupart des recommandations nationales.

• Hypersensibilité au sofosbuvir, au velpatasvir ou à un excipient.
• Inducteurs puissants concomitants de la P-gp et/ou des CYP (rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) : réduisent fortement l’exposition au sofosbuvir et au velpatasvir — co-administration contre-indiquée.
• Amiodarone concomitante : bradycardie symptomatique sévère rapportée avec les schémas AAD contenant du sofosbuvir — à éviter.

Epclusa est exceptionnellement bien toléré. La plupart des effets reflètent la maladie de fond, la ribavirine co-prescrite, ou sont légers et spontanément résolutifs.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) — Epclusa seul : céphalées, fatigue, nausées, insomnie, asthénie, irritabilité.

Avec ribavirine (cirrhose décompensée) : anémie (fréquente), éruption, prurit, augmentation de la bilirubine.

Peu fréquents à rares : dépression, idées suicidaires (rares), bradycardie symptomatique sévère avec amiodarone (avertissement encadré dans certaines régions), réactivation du VHB (effet de classe AAD chez les co-infectés VHC-VHB), réactions d’hypersensibilité sévères y compris angiœdème (rare).

Réactivation du VHB : des réactivations parfois mortelles ont été rapportées pendant ou après le traitement AAD chez les patients avec infection VHB en cours ou passée — voir Précautions.

La plupart des interactions pertinentes concernent l’induction de la P-glycoprotéine (sofosbuvir et velpatasvir), l’induction CYP (velpatasvir est substrat de CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) et l’activité inhibitrice du velpatasvir sur les OATP et la BCRP.

Contre-indiqués ou fortement déconseillés

• Inducteurs puissants CYP3A4/P-gp : rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, oxcarbazépine, millepertuis.
• Amiodarone : bradycardie sévère.
• Tipranavir/ritonavir : réduit fortement l’exposition au velpatasvir.

À utiliser avec prudence ou avec ajustement de dose

• Inhibiteurs de la pompe à protons et anti-H2 : la solubilité du velpatasvir est pH-dépendante — prendre Epclusa avec un repas et limiter les doses d’IPP (ex. oméprazole ≤ 20 mg pris avec Epclusa).
• Antiacides : espacer d’au moins 4 heures.
• Statines : Epclusa augmente l’exposition à la rosuvastatine (limiter à 10 mg/jour) et à l’atorvastatine (prudence) ; pitavastatine et pravastatine généralement plus sûres.
• Schémas antirétroviraux contenant du ténofovir disoproxil fumarate (TDF) : exposition au TDF accrue — surveiller la fonction rénale. Les interactions avec le ténofovir alafénamide (TAF) sont moins marquées.
• Digoxine : exposition accrue — surveiller la digoxinémie.
• Dabigatran : exposition accrue — risque hémorragique.
• Anticonvulsivants (oxcarbazépine) : à éviter.
• Éfavirenz et autres inducteurs puissants du CYP3A : à éviter.

Pas d’interaction cliniquement pertinente

• Méthadone, contraceptifs oraux, tacrolimus, ciclosporine (avec prudence, surveillance possible).

Alimentation

• À prendre avec ou sans aliments. (Distinct de Vosevi, qui requiert un repas.)

Les comprimés sont avalés entiers, une fois par jour, à peu près à la même heure, avec ou sans aliments. Les granulés sont administrés selon l’étiquetage pédiatrique par tranches de poids.

Adultes

• Génotypes 1 à 6, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée : 1 comprimé adulte (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg) une fois par jour pendant 12 semaines.
• Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C) : 1 comprimé adulte une fois par jour avec ribavirine pendant 12 semaines. La ribavirine est dosée selon le poids chez les patients à fonction rénale normale.

Pédiatrie (≥ 3 ans ; selon le poids)

• ≥ 30 kg : 1 comprimé adulte (400/100 mg) par jour.
• 17 à < 30 kg : 1 comprimé pédiatrique (200/50 mg) par jour.
• < 17 kg ou lorsque les granulés sont préférés : sachets de granulés par tranches de poids par jour.

La durée pédiatrique est généralement de 12 semaines (en miroir de l’adulte), avec ajout de ribavirine en cirrhose décompensée.

Insuffisance rénale

• Pas d’ajustement requis quel que soit le degré d’insuffisance, y compris en maladie rénale terminale sous hémodialyse (étiquetage mis à jour après 2019).

Insuffisance hépatique

• Cirrhose compensée (Child-Pugh A) : schéma standard.
• Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C) : ajouter la ribavirine pendant 12 semaines.

Dose oubliée

Si moins de 18 heures depuis l’heure habituelle, prendre dès que possible et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Au-delà de 18 heures, omettre et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Ne pas doubler. En cas de vomissements dans les 4 heures, reprendre un comprimé ; sinon, ne pas redoser.

Réactivation du VHB

Dépister tous les patients pour le VHB (AgHBs, anti-HBc) avant l’instauration. Surveiller les co-infectés (ou ceux avec anti-HBc isolé positif) pendant et après le traitement. Envisager une co-thérapie antivirale VHB chez les patients à VHB actif ou à haut risque.

Co-administration de l’amiodarone

À éviter. Si inévitable (rare), réaliser 48 heures de surveillance cardiaque hospitalière à l’initiation et éduquer le patient aux symptômes de bradycardie. Les patients ayant arrêté l’amiodarone dans les mois précédents peuvent rester à risque du fait de sa très longue demi-vie.

Obtenir la réponse virologique soutenue

La RVS12 (ARN VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement) est le critère standard de guérison. Vérifier la RVS12 par dosage quantitatif 12 semaines après la fin. L’adhérence est critique — manquer plus de quelques doses risque une suppression incomplète et la sélection de résistances.

Workflow d’interactions médicamenteuses

Avant d’instaurer Epclusa, effectuer une revue complète de médication incluant produits OTC, plantes (notamment millepertuis), antiacides et substances récréatives. Le vérificateur HEP Drug Interactions de l’Université de Liverpool (hep-druginteractions.org) est une ressource largement utilisée.

Grossesse et allaitement

• Epclusa seul : données humaines limitées ; les études animales ne montrent pas de tératogénicité. À utiliser uniquement si clairement nécessaire.
• Epclusa avec ribavirine : contre-indiqué en grossesse et chez les partenaires masculins de femmes enceintes — la ribavirine est tératogène. Contraception stricte pendant le traitement et 6 mois après la dernière dose.
• Allaitement : données humaines limitées ; évaluation bénéfice/risque.

Co-infection VIH

Compatible avec la plupart des schémas antirétroviraux, avec attention aux schémas contenant du TDF (surveillance rénale), au tipranavir/ritonavir (à éviter) et à l’éfavirenz (à éviter).

Patients pré-traités

Les patients en échec AAD antérieur avec un inhibiteur NS5A peuvent ne pas répondre au retraitement par Epclusa — envisager Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) en rattrapage selon les recommandations en vigueur.

Effet sur la conduite

Pas d’effet cliniquement significatif ; les patients fatigués doivent faire preuve de discernement.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. À conserver dans l’emballage d’origine.

4 ans pour les comprimés et sachets de granulés non ouverts. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx). Instauré par les services d’hépatologie, d’infectiologie ou par les médecins de premier recours formés. Dans de nombreux pays, délivré via une pharmacie spécialisée dans le cadre des programmes nationaux d’élimination du VHC ou de la pré-autorisation propre au payeur. Versions génériques largement disponibles dans les pays à revenu faible et intermédiaire sous les licences volontaires de Gilead.