Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir/velpatasvir colpisce due fasi distinte, essenziali e non sovrapposte della replicazione dell’HCV: il metabolita attivo di sofosbuvir arresta l’allungamento della catena RNA a livello di NS5B, mentre velpatasvir blocca l’assemblaggio e la funzione del complesso di replicazione dell’HCV tramite NS5A. Le due molecole hanno effetto antivirale additivo, profili di resistenza non sovrapposti e una barriera alla resistenza combinata elevata che supporta un regime uniforme di 12 settimane pan-genotipico.

Meccanismo d’azione

Sofosbuvir (inibitore nucleotidico della polimerasi NS5B)

• Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico dell’uridina attivato a livello intracellulare a GS-461203, substrato difettoso per la polimerasi RNA-dipendente NS5B dell’HCV.
• L’incorporazione di GS-461203 nel filamento di RNA virale nascente determina la terminazione della catena, arrestando la replicazione.
• Il sito attivo di NS5B è la regione più conservata del genoma dell’HCV, conferendo attività pan-genotipica. La principale mutazione di resistenza (S282T) riduce drasticamente la fitness virale ed è raramente selezionata in vivo.

Velpatasvir (inibitore di NS5A)

• Velpatasvir si lega al dominio I di NS5A, una proteina non strutturale multifunzionale essenziale per la replicazione, l’assemblaggio dei virioni e la modulazione della segnalazione immunitaria dell’ospite.
• L’inibizione di NS5A impedisce la formazione del complesso di replicazione associato alla membrana, ridistribuisce NS5A alle gocce lipidiche e altera la replicazione dell’RNA e la morfogenesi dei virioni.
• Rispetto agli inibitori NS5A di prima generazione (ledipasvir, daclatasvir), velpatasvir ha potenza sostanzialmente maggiore sui genotipi 2 e 3 e una barriera alla resistenza più alta.

Effetto combinato

• Soppressione virale additiva con vie di resistenza non sovrapposte.
• Attività pan-genotipica: valori di EC50 dell’ordine dei picomolari bassi-nanomolari bassi in tutti e sei i genotipi HCV.
• SVR12 del 93–99% negli studi clinici (ASTRAL-1, -2, -3, -4) in tutti i genotipi e nei pazienti con o senza cirrosi compensata.
• Nessun prolungamento clinicamente rilevante del QTc a 5 volte la dose raccomandata di velpatasvir.

Farmacocinetica

Sofosbuvir — vedere la scheda dedicata di Sofosbuvir per la farmacocinetica completa. In breve: rapidamente assorbito, Tmax 0,5–2 h, emivita del composto di origine ~0,4 h, metabolita inattivo predominante GS-331007 emivita ~27 h, emivita del trifosfato intracellulare >18 h, a sostegno della somministrazione una volta al giorno; escrezione prevalentemente renale di GS-331007.

Velpatasvir

• Assorbimento: biodisponibilità orale 25–30%; Tmax ~3 ore.
• Volume di distribuzione: 1,4–1,6 L/kg.
• Legame proteico: >99,5%.
• Metabolismo: prevalentemente escreto immodificato (~77% come composto di origine nelle feci); modesto metabolismo da CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.
• Emivita: ~15 ore.
• Escrezione: ~94% fecale; ~0,4% urinaria.
• Trasportatori: substrato e inibitore della P-gp e di BCRP/ABCG2; inibitore di OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1.

• Infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) in adulti e pazienti pediatrici (≥3 anni o ≥17 kg secondo l’etichettatura corrente) con HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6:
  • Senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child-Pugh A): Epclusa 1 compressa una volta al giorno per 12 settimane.
  • Con cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C): Epclusa 1 compressa una volta al giorno per 12 settimane in associazione con ribavirina.

Epclusa è raccomandato come regime pan-genotipico di prima linea da AASLD/IDSA, EASL, OMS e dalla maggior parte delle linee guida nazionali per l’HCV.

• Ipersensibilità a sofosbuvir, velpatasvir o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Forti induttori concomitanti della P-glicoproteina e/o degli enzimi CYP (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni): riducono sostanzialmente l’esposizione a sofosbuvir e velpatasvir — la co-somministrazione è controindicata.
• Amiodarone concomitante: è stata segnalata bradicardia sintomatica grave con i regimi DAA contenenti sofosbuvir — l’associazione deve essere evitata.

Epclusa è eccezionalmente ben tollerato. La maggior parte degli effetti indesiderati riflette la malattia di base, la co-terapia con ribavirina o è lieve e autolimitante.

Comuni (≥1/100, <1/10) — solo Epclusa: mal di testa, affaticamento, nausea, insonnia, astenia, irritabilità.

Con ribavirina (cirrosi scompensata): anemia (comunemente), eruzione cutanea, prurito, aumento della bilirubina.

Non comuni-rari: depressione, ideazione suicidaria (rara), bradicardia sintomatica grave con amiodarone (avvertenza nel riquadro in alcune regioni), riattivazione dell’HBV (effetto di classe per i DAA nei pazienti co-infetti HCV-HBV), gravi reazioni di ipersensibilità incluso angioedema (rare).

Riattivazione dell’HBV: si sono verificate riattivazioni di HBV occasionalmente fatali durante o dopo la terapia DAA in pazienti con infezione HBV attuale o pregressa — vedi Avvertenze speciali.

La maggior parte delle interazioni clinicamente rilevanti riguarda l’induzione della P-glicoproteina (sofosbuvir e velpatasvir), l’induzione di CYP (velpatasvir è substrato di CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) e l’attività inibitoria di velpatasvir su OATP e BCRP.

Controindicate o fortemente sconsigliate

• Forti induttori di CYP3A4/P-gp: rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, oxcarbazepina, erba di San Giovanni.
• Amiodarone: bradicardia grave.
• Tipranavir/ritonavir: riduce sostanzialmente l’esposizione a velpatasvir.

Usare con cautela o con aggiustamento di dose

• Inibitori di pompa protonica e anti-H2: la solubilità di velpatasvir è pH-dipendente — assumere Epclusa con cibo e limitare le dosi di PPI (es. omeprazolo ≤20 mg assunto con Epclusa).
• Antiacidi: distanziare di ≥4 ore.
• Statine: Epclusa aumenta l’esposizione di rosuvastatina (limitare a 10 mg/die) e atorvastatina (cautela); pitavastatina e pravastatina generalmente più sicure.
• Regimi antiretrovirali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (TDF): aumentata esposizione al TDF — monitorare la funzione renale. Le interazioni con tenofovir alafenamide (TAF) sono meno pronunciate.
• Digossina: esposizione aumentata — monitorare i livelli di digossina.
• Dabigatran: esposizione aumentata — rischio di sanguinamento.
• Anticonvulsivanti (oxcarbazepina): evitare.
• Efavirenz e altri forti induttori del CYP3A: evitare.

Nessuna interazione clinicamente significativa

• Metadone, contraccettivi orali, tacrolimus, ciclosporina (con cautela, può richiedere monitoraggio).

Cibo

• Assumere con o senza cibo. (Diverso da Vosevi, che richiede cibo.)

Le compresse sono deglutite intere, una volta al giorno, all’incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. I granuli orali sono somministrati secondo l’etichettatura per fasce di peso pediatriche.

Adulti

• Genotipi 1–6, senza cirrosi o con cirrosi compensata: 1 compressa adulto (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg) una volta al giorno per 12 settimane.
• Cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C): 1 compressa adulto una volta al giorno con ribavirina per 12 settimane. La ribavirina è dosata per peso corporeo in pazienti con normale funzione renale.

Pediatria (≥3 anni; per fascia di peso)

• ≥30 kg: 1 compressa adulto (400/100 mg) al giorno.
• 17 a <30 kg: 1 compressa pediatrica (200/50 mg) al giorno.
• <17 kg o dove sono preferiti i granuli: bustine di granuli orali per fascia di peso al giorno.

La durata del trattamento in pediatria è generalmente di 12 settimane (analoga all’uso adulto), con ribavirina aggiunta nella cirrosi scompensata.

Insufficienza renale

• Nessun aggiustamento di dose richiesto per nessun grado di insufficienza renale, compresa la malattia renale terminale in emodialisi (etichetta aggiornata dopo il 2019).

Insufficienza epatica

• Cirrosi compensata (Child-Pugh A): regime standard.
• Cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C): aggiungere ribavirina per 12 settimane.

Dose dimenticata

Se sono trascorse meno di 18 ore dall’orario abituale, assumere appena ricordata e prendere la dose successiva all’orario usuale. Se sono trascorse più di 18 ore, saltare la dose dimenticata e prendere la successiva all’orario abituale. Non raddoppiare la dose. Se una dose viene vomitata entro 4 ore, assumere un’altra compressa; altrimenti non ridosare.

Riattivazione dell’HBV

Effettuare screening per HBV (HBsAg, anti-HBc) prima dell’inizio in tutti i pazienti. Monitorare i pazienti co-infetti HBV (o con isolata positività anti-HBc) durante e dopo la terapia. Considerare la co-terapia antivirale per HBV nei pazienti con HBV attivo o ad alto rischio.

Co-somministrazione con amiodarone

Evitare. Se inevitabile (raramente), eseguire 48 ore di monitoraggio cardiaco in regime di ricovero all’inizio dei DAA e informare il paziente sui sintomi della bradicardia. I pazienti che hanno sospeso amiodarone nei mesi precedenti possono comunque essere a rischio per la sua emivita molto lunga.

Raggiungere la risposta virologica sostenuta

L’SVR12 (HCV RNA non rilevabile 12 settimane dopo la fine del trattamento) è l’endpoint standard di guarigione. Verificare l’SVR12 con test quantitativo di HCV RNA 12 settimane dopo il completamento. L’aderenza è cruciale — saltare più di poche dosi rischia una soppressione incompleta e la selezione di resistenza.

Workflow per le interazioni farmacologiche

Prima di iniziare Epclusa, eseguire una revisione completa della terapia includendo i prodotti da banco, gli integratori erboristici (in particolare l’erba di San Giovanni), gli antiacidi e le sostanze ricreative. Il checker di interazioni HEP della University of Liverpool (hep-druginteractions.org) è ampiamente utilizzato come strumento di lavoro.

Gravidanza e allattamento

• Solo Epclusa: dati nell’uomo limitati; studi animali non mostrano teratogenicità. Utilizzare solo se chiaramente necessario.
• Epclusa con ribavirina: controindicato in gravidanza e nei partner maschi di donne in gravidanza — la ribavirina è teratogena. Contraccezione rigorosa durante la terapia e per 6 mesi dopo l’ultima dose di ribavirina.
• Allattamento: dati nell’uomo limitati; è richiesta una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Co-infezione con HIV

Compatibile con la maggior parte dei regimi antiretrovirali, con attenzione ai regimi contenenti TDF (monitoraggio renale), tipranavir/ritonavir (evitare) ed efavirenz (evitare).

Pazienti già trattati

I pazienti con precedente fallimento DAA contenente un inibitore NS5A possono non rispondere al ritrattamento con Epclusa — considerare Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) come terapia di salvataggio facendo riferimento alle linee guida correnti.

Effetti sulla guida

Nessun effetto clinicamente significativo; i pazienti interessati devono usare giudizio se riferiscono affaticamento.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale.

4 anni per compresse e bustine di granuli non aperte. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Iniziato da specialisti in epatologia, malattie infettive o medici di base adeguatamente formati. In molti Paesi, dispensato tramite farmacia specialistica nell’ambito di programmi nazionali di eliminazione dell’HCV o con autorizzazioni specifiche del pagatore. Versioni generiche sono ampiamente disponibili nei Paesi a basso e medio reddito nell’ambito degli accordi di licenza volontaria di Gilead.