Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir/velpatasvir ataca dos pasos esenciales, distintos y no superpuestos de la replicación del VHC: el metabolito activo del sofosbuvir detiene la elongación de la cadena de ARN en NS5B, mientras que el velpatasvir bloquea el ensamblaje y la función del complejo de replicación del VHC a través de NS5A. Las dos moléculas tienen un efecto antiviral aditivo, perfiles de resistencia no superpuestos y una barrera de resistencia conjunta elevada, lo que permite un régimen pangenotípico uniforme de 12 semanas.

Mecanismo de acción

Sofosbuvir (inhibidor nucleotídico de la polimerasa NS5B)

• El sofosbuvir es un profármaco nucleotídico de uridina activado intracelularmente a GS-461203, sustrato defectuoso de la ARN-polimerasa NS5B dependiente de ARN del VHC.
• La incorporación del GS-461203 en la cadena viral naciente provoca la terminación de cadena y detiene la replicación.
• El sitio activo de NS5B es la región más conservada del genoma del VHC, lo que confiere actividad pangenotípica. La principal mutación de resistencia (S282T) reduce drásticamente la aptitud viral y rara vez se selecciona in vivo.

Velpatasvir (inhibidor de NS5A)

• El velpatasvir se une al dominio I de NS5A, una proteína no estructural multifuncional esencial para la replicación, el ensamblaje viral y la modulación de la señalización inmunitaria del huésped.
• La inhibición de NS5A impide la formación del complejo de replicación asociado a membrana, redistribuye NS5A a las gotas lipídicas y altera la replicación del ARN y la morfogénesis del virión.
• En comparación con los inhibidores de NS5A de primera generación (ledipasvir, daclatasvir), el velpatasvir presenta una potencia sustancialmente mayor frente a los genotipos 2 y 3 y una barrera de resistencia más alta.

Efecto combinado

• Supresión viral aditiva con vías de resistencia no superpuestas.
• Actividad pangenotípica: valores de EC50 en el rango picomolar bajo a nanomolar bajo en los seis genotipos del VHC.
• RVS12 del 93–99 % en los ensayos clínicos (ASTRAL-1, -2, -3, -4) en todos los genotipos y en pacientes con o sin cirrosis compensada.
• Sin prolongación clínicamente relevante del QTc a 5× la dosis recomendada de velpatasvir.

Farmacocinética

Sofosbuvir — véase la ficha específica de Sofosbuvir para la farmacocinética completa. En síntesis: absorción rápida, Tmax 0,5 a 2 h, semivida parental ~0,4 h, semivida del metabolito inactivo predominante GS-331007 ~27 h, semivida intracelular del trifosfato >18 h, lo que justifica la administración una vez al día; excreción predominantemente renal de GS-331007.

Velpatasvir

• Absorción: biodisponibilidad oral 25–30 %; Tmax ~3 horas.
• Volumen de distribución: 1,4 a 1,6 L/kg.
• Unión a proteínas: >99,5 %.
• Metabolismo: se excreta predominantemente inalterado (~77 % como parental en heces); metabolismo modesto por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4.
• Semivida: ~15 horas.
• Excreción: ~94 % fecal; ~0,4 % urinaria.
• Transportadores: sustrato e inhibidor de P-gp y BCRP/ABCG2; inhibidor de OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1.

• Infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos y pacientes pediátricos (≥3 años o ≥17 kg en la ficha técnica actual) con VHC de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6:
  • Sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A): Epclusa 1 comprimido una vez al día durante 12 semanas.
  • Con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C): Epclusa 1 comprimido una vez al día durante 12 semanas en combinación con ribavirina.

Epclusa está recomendado como régimen pangenotípico de primera línea por la AASLD/IDSA, la EASL, la OMS y la mayoría de las guías nacionales sobre VHC.

• Hipersensibilidad al sofosbuvir, al velpatasvir o a cualquiera de los excipientes.
• Inductores potentes concomitantes de la glucoproteína P o de las enzimas CYP (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): reducen sustancialmente la exposición al sofosbuvir y al velpatasvir — la coadministración está contraindicada.
• Amiodarona concomitante: se ha notificado bradicardia grave sintomática con los regímenes de AAD que contienen sofosbuvir — debe evitarse la combinación.

Epclusa se tolera excepcionalmente bien. La mayoría de los efectos adversos reflejan la enfermedad de base, la coadministración con ribavirina o son leves y autolimitados.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10) — Epclusa solo: cefalea, astenia, náuseas, insomnio, debilidad, irritabilidad.

Con ribavirina (cirrosis descompensada): anemia (frecuente), erupción cutánea, prurito, aumento de la bilirrubina.

Poco frecuentes a raros: depresión, ideación suicida (rara), bradicardia grave sintomática con amiodarona (advertencia en recuadro negro en algunas regiones), reactivación del VHB (efecto de clase de los AAD en coinfectados VHC-VHB), reacciones de hipersensibilidad graves, incluido el angioedema (raras).

Reactivación del VHB: se han producido reactivaciones del VHB, ocasionalmente mortales, durante o después de la terapia con AAD en pacientes con infección por VHB actual o previa — véase Precauciones especiales.

La mayoría de las interacciones clínicamente relevantes implican la inducción de la glucoproteína P (sofosbuvir y velpatasvir), la inducción de los CYP (el velpatasvir es sustrato de CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4) y la actividad inhibidora del velpatasvir sobre los OATP y la BCRP.

Contraindicados o fuertemente desaconsejados

• Inductores potentes del CYP3A4/P-gp: rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina, hierba de San Juan.
• Amiodarona: bradicardia grave.
• Tipranavir/ritonavir: reduce sustancialmente la exposición al velpatasvir.

Utilizar con precaución o con ajuste de dosis

• Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H2: la solubilidad del velpatasvir depende del pH — tomar Epclusa con alimentos y limitar las dosis de IBP (p. ej., omeprazol ≤20 mg administrado con Epclusa).
• Antiácidos: separar al menos 4 horas.
• Estatinas: Epclusa aumenta la exposición de rosuvastatina (limitar a 10 mg/día) y atorvastatina (precaución); pitavastatina y pravastatina son en general más seguras.
• Regímenes antirretrovirales con tenofovir disoproxil fumarato (TDF): mayor exposición al TDF — monitorizar la función renal. Las interacciones con tenofovir alafenamida (TAF) son menos pronunciadas.
• Digoxina: mayor exposición — monitorizar las concentraciones de digoxina.
• Dabigatrán: mayor exposición — riesgo hemorrágico.
• Anticonvulsivos (oxcarbazepina): evitar.
• Efavirenz y otros inductores potentes del CYP3A: evitar.

Sin interacción clínicamente relevante

• Metadona, anticonceptivos orales, tacrolimús, ciclosporina (con precaución, puede requerir monitorización).

Alimentos

• Tomar con o sin alimentos. (A diferencia de Vosevi, que requiere alimentos.)

Los comprimidos se tragan enteros, una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos. Los gránulos orales se administran según indica el etiquetado para los tramos de peso pediátricos.

Adultos

• Genotipos 1 a 6, sin cirrosis o con cirrosis compensada: 1 comprimido para adultos (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg) una vez al día durante 12 semanas.
• Cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C): 1 comprimido para adultos una vez al día con ribavirina durante 12 semanas. La ribavirina se dosifica por peso corporal en pacientes con función renal normal.

Pediatría (≥3 años; por tramos de peso)

• ≥30 kg: 1 comprimido para adultos (400/100 mg) al día.
• 17 a <30 kg: 1 comprimido pediátrico (200/50 mg) al día.
• <17 kg o cuando se prefieran gránulos: sobres de gránulos orales por tramos de peso al día.

La duración del tratamiento en pediatría es generalmente de 12 semanas (en paralelo con el uso en adultos), añadiendo ribavirina en la cirrosis descompensada.

Insuficiencia renal

• No se requiere ajuste de dosis para ningún grado de insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal en hemodiálisis (actualización del etiquetado tras 2019).

Insuficiencia hepática

• Cirrosis compensada (Child-Pugh A): régimen estándar.
• Cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C): añadir ribavirina durante 12 semanas.

Dosis olvidada

Si han pasado menos de 18 horas desde la hora habitual, tomar la dosis en cuanto se recuerde y la siguiente a la hora habitual. Si han pasado más de 18 horas, omitir la dosis y tomar la siguiente a la hora habitual. No duplicar la dosis. Si se produce vómito en las 4 horas siguientes a la toma, tomar otro comprimido; en caso contrario, no repetirla.

Reactivación del VHB

Realizar cribado del VHB en todos los pacientes (HBsAg, anti-HBc) antes del inicio. Monitorizar a los coinfectados por VHB (o a los que presenten anti-HBc aislado positivo) durante y después de la terapia. Considerar terapia antiviral concomitante frente al VHB en pacientes con VHB activa o de alto riesgo.

Coadministración con amiodarona

Evitar. Si es inevitable (situación rara), realizar 48 horas de monitorización cardíaca hospitalaria al inicio de los AAD e informar al paciente sobre los síntomas de bradicardia. Los pacientes que hayan suspendido la amiodarona en los meses previos pueden seguir presentando riesgo debido a su semivida muy prolongada.

Logro de la respuesta virológica sostenida

La RVS12 (ARN del VHC indetectable 12 semanas después del fin del tratamiento) es el criterio de curación estándar. Verificar la RVS12 con una determinación cuantitativa del ARN del VHC 12 semanas después de finalizar. El cumplimiento es crítico — omitir más de unas pocas dosis supone un riesgo de supresión incompleta y selección de resistencias.

Flujo de trabajo de interacciones farmacológicas

Antes de iniciar Epclusa, realizar una revisión exhaustiva de la medicación, incluidos los productos sin receta, los suplementos de fitoterapia (especialmente la hierba de San Juan), los antiácidos y las sustancias recreativas. La herramienta HEP Drug Interactions de la Universidad de Liverpool (hep-druginteractions.org) es ampliamente utilizada como recurso de trabajo.

Embarazo y lactancia

• Epclusa solo: datos humanos limitados; los estudios en animales no muestran teratogenicidad. Utilizar solo si es claramente necesario.
• Epclusa con ribavirina: contraindicado en el embarazo y en parejas masculinas de mujeres embarazadas — la ribavirina es teratogénica. Anticoncepción estricta durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de ribavirina.
• Lactancia: datos humanos limitados; valoración beneficio-riesgo.

Coinfección por VIH

Compatible con la mayoría de los regímenes antirretrovirales, con atención a los regímenes que contienen TDF (monitorización renal), tipranavir/ritonavir (evitar) y efavirenz (evitar).

Pacientes con tratamiento previo

Los pacientes con fracaso previo a un AAD que incluyera un inhibidor de NS5A pueden no responder al retratamiento con Epclusa — considerar Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) como terapia de rescate según las guías vigentes.

Efecto sobre la conducción

Sin efecto clínicamente significativo; los pacientes afectados deben usar su criterio si refieren fatiga.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.

4 años para los comprimidos sin abrir y los sobres de gránulos. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el envase.

Con receta médica (Rx). Iniciado por hepatólogos, infectólogos o médicos de atención primaria adecuadamente formados. En muchos países se dispensa a través de farmacia especializada en el marco de programas nacionales de eliminación del VHC o de autorizaciones previas específicas del pagador. Existen versiones genéricas ampliamente disponibles en países de renta baja y media bajo los acuerdos de licencia voluntaria de Gilead.