Софосбувир/велпатасвир

Софосбувир/велпатасвир воздействует на два разных, существенных и неперекрывающихся этапа репликации HCV: активный метаболит софосбувира обрывает элонгацию цепи РНК на NS5B, а велпатасвир блокирует сборку и функцию репликационного комплекса HCV через NS5A. Оба препарата обладают аддитивным противовирусным эффектом, неперекрывающимися профилями резистентности и совокупным высоким барьером к резистентности, что обеспечивает универсальный 12-недельный пангенотипический режим.

Механизм действия

Софосбувир (нуклеотидный ингибитор полимеразы NS5B)

• Софосбувир — пролекарство уридинового нуклеотида, внутриклеточно активируемое до GS-461203, дефектного субстрата РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV.
• Встраивание GS-461203 в синтезируемую вирусную РНК-цепь вызывает терминацию цепи, останавливая репликацию.
• Активный сайт NS5B — наиболее консервативная область генома HCV, что обеспечивает пангенотипическую активность. Основная мутация резистентности (S282T) значительно снижает фитнес вируса и редко селектируется in vivo.

Велпатасвир (ингибитор NS5A)

• Велпатасвир связывается с доменом I NS5A — многофункциональным неструктурным белком, существенным для репликации HCV, сборки вирионов и модуляции иммунной сигнализации хозяина.
• Ингибирование NS5A препятствует образованию мембрано-ассоциированного репликационного комплекса, перераспределяет NS5A на липидные капли и нарушает репликацию РНК и морфогенез вирионов.
• По сравнению с ингибиторами NS5A первого поколения (ледипасвир, даклатасвир) велпатасвир обладает существенно более высокой мощностью против генотипов 2 и 3 и более высоким барьером к резистентности.

Комбинированный эффект

• Аддитивное подавление вируса с неперекрывающимися путями резистентности.
• Пангенотипическая активность: EC50 в диапазоне от низких пикомолярных до низких наномолярных значений по всем шести генотипам HCV.
• УВО12 — 93–99 % в клинических исследованиях (ASTRAL-1, -2, -3, -4) по генотипам и у пациентов с компенсированным циррозом и без него.
• Отсутствие клинически значимого удлинения QTc при дозе велпатасвира в 5 раз выше рекомендованной.

Фармакокинетика

Софосбувир — см. отдельную страницу Софосбувир для полной фармакокинетики. Кратко: быстро всасывается, Tmax 0,5–2 часа, период полувыведения исходного соединения ~ 0,4 часа, период полувыведения преимущественного неактивного метаболита GS-331007 ~ 27 часов, внутриклеточный период полувыведения трифосфата > 18 часов, что обеспечивает дозирование один раз в сутки; преимущественно почечное выведение GS-331007.

Велпатасвир

• Всасывание: пероральная биодоступность 25–30 %; Tmax ~ 3 часа.
• Объём распределения: 1,4–1,6 л/кг.
• Связывание с белками: > 99,5 %.
• Метаболизм: преимущественно выводится в неизменённом виде (~ 77 % в виде исходного соединения с калом); умеренный метаболизм CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
• Период полувыведения: ~ 15 часов.
• Выведение: ~ 94 % с калом; ~ 0,4 % с мочой.
• Транспортёры: субстрат и ингибитор P-gp и BCRP/ABCG2; ингибитор OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1.

• Хроническая инфекция вируса гепатита C (HCV) у взрослых и детей (≥ 3 лет или ≥ 17 кг в действующей маркировке) с генотипами HCV 1, 2, 3, 4, 5 или 6:
  • Без цирроза или с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью A): Epclusa 1 таблетка один раз в сутки в течение 12 недель.
  • С декомпенсированным циррозом (Чайлд-Пью B или C): Epclusa 1 таблетка один раз в сутки в течение 12 недель в комбинации с рибавирином.

Epclusa рекомендуется в качестве пангенотипического режима первой линии AASLD/IDSA, EASL, ВОЗ и большинством национальных руководств по ВГC.

• Гиперчувствительность к софосбувиру, велпатасвиру или к любому из вспомогательных веществ.
• Сопутствующие сильные индукторы P-гликопротеина и/или ферментов CYP (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный): существенно снижают экспозицию софосбувира и велпатасвира — сопутствующее применение противопоказано.
• Сопутствующий приём амиодарона: сообщалось о тяжёлой симптомной брадикардии при режимах DAA с софосбувиром — комбинации следует избегать.

Epclusa переносится исключительно хорошо. Большинство нежелательных эффектов отражают фоновое заболевание, сопутствующее применение рибавирина или являются лёгкими и самоограничивающимися.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10) — только Epclusa: головная боль, утомляемость, тошнота, бессонница, астения, раздражительность.

С рибавирином (декомпенсированный цирроз): анемия (часто), сыпь, кожный зуд, повышение билирубина.

Нечастые и редкие: депрессия, суицидальные мысли (редко), тяжёлая симптомная брадикардия с амиодароном (предупреждение в чёрной рамке в некоторых регионах), реактивация HBV (классовый эффект DAA у пациентов с ко-инфекцией ВГC-HBV), тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк (редко).

Реактивация HBV: иногда фатальная реактивация HBV возникала во время или после терапии DAA у пациентов с текущей или перенесённой HBV-инфекцией — см. Особые указания.

Большинство клинически значимых взаимодействий касается индукции P-гликопротеина (софосбувир и велпатасвир), индукции CYP (велпатасвир — субстрат CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) и ингибиторной активности велпатасвира на OATP и BCRP.

Противопоказаны или настоятельно не рекомендованы

• Сильные индукторы CYP3A4/P-gp: рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин, зверобой продырявленный.
• Амиодарон: тяжёлая брадикардия.
• Типранавир/ритонавир: существенно снижает экспозицию велпатасвира.

Применять с осторожностью или с коррекцией дозы

• Ингибиторы протонной помпы и блокаторы H2-рецепторов: растворимость велпатасвира зависит от pH — принимать Epclusa с пищей и ограничивать дозы ИПП (например, омепразол ≤ 20 мг при приёме с Epclusa).
• Антациды: разделять приёмы не менее чем на 4 часа.
• Статины: Epclusa повышает экспозицию розувастатина (ограничить до 10 мг/сутки) и аторвастатина (с осторожностью); питавастатин и правастатин в целом безопаснее.
• Антиретровирусные режимы, содержащие тенофовир дизопроксил фумарат (TDF): повышенная экспозиция TDF — контролировать функцию почек. Взаимодействия с тенофовиром алафенамидом (TAF) выражены слабее.
• Дигоксин: повышенная экспозиция — контролировать уровни дигоксина.
• Дабигатран: повышенная экспозиция — риск кровотечений.
• Противосудорожные (окскарбазепин): избегать.
• Эфавиренз и другие сильные индукторы CYP3A: избегать.

Без клинически значимых взаимодействий

• Метадон, пероральные контрацептивы, такролимус, циклоспорин (с осторожностью, может потребоваться контроль).

Пища

• Принимать с пищей или без неё. (В отличие от Vosevi, который требует приёма с пищей.)

Таблетки проглатывают целиком, один раз в сутки, примерно в одно и то же время каждый день, с пищей или без неё. Пеллеты для приёма внутрь вводятся согласно маркировке для педиатрических весовых диапазонов.

Взрослые

• Генотипы 1–6, без цирроза или с компенсированным циррозом: 1 взрослая таблетка (софосбувир 400 мг / велпатасвир 100 мг) один раз в сутки в течение 12 недель.
• Декомпенсированный цирроз (Чайлд-Пью B или C): 1 взрослая таблетка один раз в сутки с рибавирином в течение 12 недель. Рибавирин дозируется по массе тела у пациентов с нормальной функцией почек.

Дети (≥ 3 лет; по весовым диапазонам)

• ≥ 30 кг: 1 взрослая таблетка (400/100 мг) ежедневно.
• 17 до < 30 кг: 1 детская таблетка (200/50 мг) ежедневно.
• < 17 кг или при предпочтении гранул: пакеты пеллет для приёма внутрь с дозированием по массе тела ежедневно.

Длительность лечения у детей, как правило, 12 недель (как у взрослых), с добавлением рибавирина при декомпенсированном циррозе.

Почечная недостаточность

• Коррекция дозы не требуется при любой степени почечной недостаточности, включая терминальную стадию почечной недостаточности на гемодиализе (маркировка обновлена после 2019 года).

Печёночная недостаточность

• Компенсированный цирроз (Чайлд-Пью A): стандартный режим.
• Декомпенсированный цирроз (Чайлд-Пью B или C): добавить рибавирин в течение 12 недель.

Пропущенная доза

Если прошло менее 18 часов от обычного времени приёма, принять, как только вспомнится, и принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пропустить пропущенную дозу и принять следующую в обычное время. Не удваивать. Если рвота произошла в течение 4 часов после приёма, принять ещё одну таблетку; в противном случае не повторять приём.

Реактивация HBV

Обследовать всех пациентов на HBV (HBsAg, анти-HBc) до начала терапии. Контролировать пациентов с ко-инфекцией HBV (или с изолированной положительной реакцией на анти-HBc) во время и после терапии. У активных или высокого риска HBV пациентов рассмотреть назначение противовирусной терапии HBV.

Совместное применение амиодарона

Избегать. При неизбежности (редко) выполнить 48 часов стационарного кардиомониторинга при начале DAA и информировать пациента о симптомах брадикардии. Пациенты, прекратившие приём амиодарона в течение последних нескольких месяцев, всё ещё могут быть в группе риска из-за его очень длительного периода полувыведения.

Достижение устойчивого вирусологического ответа

УВО12 (неопределяемая РНК HCV через 12 недель после окончания лечения) — стандартная конечная точка излечения. Подтвердить УВО12 количественным тестированием РНК HCV через 12 недель после завершения. Приверженность критически важна — пропуск более нескольких доз создаёт риск неполного подавления и селекции резистентности.

Алгоритм лекарственных взаимодействий

Перед началом приёма Epclusa провести всестороннюю проверку лекарств, включая безрецептурные препараты, растительные добавки (особенно зверобой продырявленный), антациды и рекреационные вещества. Чекер HEP Drug Interactions Ливерпульского университета (hep-druginteractions.org) широко используется как рабочий ресурс.

Беременность и грудное вскармливание

• Только Epclusa: данные у человека ограничены; в исследованиях на животных тератогенность не выявлена. Применять только при явной необходимости.
• Epclusa с рибавирином: противопоказана при беременности и партнёрам-мужчинам беременных женщин — рибавирин тератогенен. Строгая контрацепция во время терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы рибавирина.
• Грудное вскармливание: данные у человека ограничены; оценка соотношения польза/риск.

Ко-инфекция с ВИЧ

Совместим с большинством антиретровирусных режимов, с вниманием к режимам с TDF (контроль функции почек), типранавиру/ритонавиру (избегать) и эфавирензу (избегать).

Пациенты с предшествующей терапией

Пациенты с предшествующей неудачей DAA, содержащих ингибитор NS5A, могут не отвечать на повторное лечение Epclusa — рассмотреть Vosevi (софосбувир/велпатасвир/воксилапревир) в качестве спасательной терапии в соответствии с действующими рекомендациями.

Влияние на способность управлять транспортом

Клинически значимого влияния нет; пострадавшие пациенты должны проявлять осмотрительность при наличии утомляемости.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.

4 года для невскрытых таблеток и пакетов пеллет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx). Назначается специалистами по гепатологии, инфекционным болезням или соответствующим образом обученными врачами первичного звена. Во многих странах отпускается через специализированную аптеку в рамках национальных программ ликвидации ВГC или специфической предварительной авторизации плательщика. Генерические версии широко доступны в странах с низким и средним уровнем дохода по соглашениям о добровольном лицензировании Gilead.