Sofosbuwir/Welpataswir

Sofosbuwir/welpataswir atakuje dwa odrębne, niezbędne i nienakładające się etapy replikacji HCV: aktywny metabolit sofosbuwiru zatrzymuje wydłużanie łańcucha RNA na NS5B, podczas gdy welpataswir blokuje tworzenie i funkcję kompleksu replikacyjnego HCV poprzez NS5A. Obie cząsteczki mają addytywny efekt przeciwwirusowy, nienakładające się profile oporności i skojarzoną wysoką barierę dla oporności, która wspiera jednolity 12-tygodniowy pan-genotypowy schemat.

Mechanizm działania

Sofosbuwir (inhibitor nukleotydowy polimerazy NS5B)

• Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydu urydyny wewnątrzkomórkowo aktywowanym do GS-461203, wadliwego substratu dla zależnej od RNA polimerazy RNA NS5B HCV.
• Włączenie GS-461203 do powstającej nici wirusowego RNA powoduje terminację łańcucha, zatrzymując replikację.
• Miejsce aktywne NS5B jest najbardziej zachowanym regionem genomu HCV, nadając aktywność pan-genotypową. Główna mutacja oporności (S282T) drastycznie zmniejsza sprawność wirusa i jest rzadko wybierana in vivo.

Welpataswir (inhibitor NS5A)

• Welpataswir wiąże domenę I NS5A, wielofunkcyjne białko niestrukturalne niezbędne do replikacji HCV, tworzenia wirionów i modulacji sygnalizacji immunologicznej gospodarza.
• Hamowanie NS5A zapobiega tworzeniu kompleksu replikacyjnego związanego z błoną, redystrybuuje NS5A do kropel lipidowych i zakłóca replikację RNA i morfogenezę wirionów.
• W porównaniu z inhibitorami NS5A pierwszej generacji (ledypaswir, daklataswir) welpataswir ma znacznie wyższą potencję przeciwko genotypom 2 i 3 oraz wyższą barierę dla oporności.

Efekt skojarzony

• Addytywna supresja wirusa z nienakładającymi się szlakami oporności.
• Aktywność pan-genotypowa: wartości EC50 w niskim zakresie pikomolarnym do niskiego nanomolarnego we wszystkich sześciu genotypach HCV.
• SVR12 wynoszący 93–99% w badaniach klinicznych (ASTRAL-1, -2, -3, -4) w różnych genotypach i u pacjentów z wyrównaną marskością lub bez.
• Brak klinicznie istotnego wydłużenia QTc przy 5-krotnej zalecanej dawce welpataswiru.

Farmakokinetyka

Sofosbuwir — patrz dedykowana strona produktu Sofosbuwir dla pełnej farmakokinetyki. Krótko: szybko wchłaniany, Tmax 0,5–2 h, okres półtrwania leku macierzystego ~0,4 h, dominujący nieaktywny metabolit GS-331007 z okresem półtrwania ~27 h, wewnątrzkomórkowy trifosforan z okresem półtrwania >18 h potwierdzający dawkowanie raz na dobę; głównie wydalanie nerkowe GS-331007.

Welpataswir

• Wchłanianie: doustna biodostępność 25–30%; Tmax ~3 godziny.
• Objętość dystrybucji: 1,4–1,6 L/kg.
• Wiązanie z białkami: >99,5%.
• Metabolizm: głównie wydalany w postaci niezmienionej (~77% jako lek macierzysty w kale); umiarkowany metabolizm CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.
• Okres półtrwania: ~15 godzin.
• Wydalanie: ~94% z kałem; ~0,4% z moczem.
• Transportery: substrat i inhibitor P-gp i BCRP/ABCG2; inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1.

• Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i pacjentów pediatrycznych (≥3 lat lub ≥17 kg w aktualnym oznakowaniu) z genotypami HCV 1, 2, 3, 4, 5 lub 6:
  • Bez marskości lub z wyrównaną marskością (Child-Pugh A): Epclusa 1 tabletka raz na dobę przez 12 tygodni.
  • Z niewyrównaną marskością (Child-Pugh B lub C): Epclusa 1 tabletka raz na dobę przez 12 tygodni w skojarzeniu z rybawiryną.

Epclusa jest zalecana jako pan-genotypowy schemat pierwszego wyboru przez AASLD/IDSA, EASL, WHO i większość krajowych wytycznych HCV.

• Nadwrażliwość na sofosbuwir, welpataswir lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów glikoproteiny P i/lub enzymów CYP (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec): istotnie zmniejszają ekspozycję na sofosbuwir i welpataswir — współpodawanie jest przeciwwskazane.
• Jednoczesne stosowanie amiodaronu: zgłaszano ciężką objawową bradykardię z schematami DAA zawierającymi sofosbuwir — należy unikać skojarzenia.

Epclusa jest wyjątkowo dobrze tolerowana. Większość działań niepożądanych odzwierciedla wyjściową chorobę, współpodawanie rybawiryny lub jest łagodna i samoograniczająca.

Częste (≥1/100 do <1/10) — sama Epclusa: ból głowy, zmęczenie, nudności, bezsenność, osłabienie, drażliwość.

Z rybawiryną (niewyrównana marskość): niedokrwistość (często), wysypka, świąd, zwiększona bilirubina.

Niezbyt częste do rzadkich: depresja, myśli samobójcze (rzadko), ciężka objawowa bradykardia z amiodaronem (ostrzeżenie w ramce w niektórych regionach), reaktywacja HBV (efekt klasy dla DAA u pacjentów ze współzakażeniem HCV-HBV), ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (rzadko).

Reaktywacja HBV: zgłaszano sporadycznie śmiertelną reaktywację HBV podczas lub po terapii DAA u pacjentów z aktualną lub przebytą infekcją HBV — patrz Specjalne ostrzeżenia.

Najistotniejsze klinicznie interakcje obejmują indukcję glikoproteiny P (sofosbuwir i welpataswir), indukcję CYP (welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) oraz aktywność hamującą welpataswiru wobec OATP i BCRP.

Przeciwwskazane lub zdecydowanie odradzane

• Silne induktory CYP3A4/P-gp: ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, okskarbazepina, dziurawiec.
• Amiodaron: ciężka bradykardia.
• Tipranawir/rytonawir: istotnie zmniejsza ekspozycję na welpataswir.

Stosować z ostrożnością lub z dostosowaniem dawki

• Inhibitory pompy protonowej i antagoniści H2: rozpuszczalność welpataswiru zależy od pH — przyjmować Epclusa z pokarmem i ograniczyć dawki PPI (np. omeprazol ≤20 mg przyjmowany z Epclusa).
• Leki zobojętniające kwas: rozdzielić o ≥4 godziny.
• Statyny: Epclusa zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (ograniczyć do 10 mg/dobę) i atorwastatynę (ostrożność); pitawastatyna i prawastatyna są na ogół bezpieczniejsze.
• Schematy przeciwretrowirusowe zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF): zwiększona ekspozycja na TDF — monitorować czynność nerek. Interakcje z alafenamidem tenofowiru (TAF) są mniej wyraźne.
• Digoksyna: zwiększona ekspozycja — monitorować stężenia digoksyny.
• Dabigatran: zwiększona ekspozycja — ryzyko krwawienia.
• Leki przeciwdrgawkowe (okskarbazepina): unikać.
• Efawirenz i inne silne induktory CYP3A: unikać.

Brak klinicznie istotnej interakcji

• Metadon, doustne środki antykoncepcyjne, takrolimus, cyklosporyna (z ostrożnością, może wymagać monitorowania).

Pokarm

• Przyjmować niezależnie od posiłku. (W odróżnieniu od Vosevi, która wymaga pokarmu.)

Tabletki połyka się w całości, raz na dobę, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłku. Granulki doustne są podawane zgodnie z oznakowaniem dla pediatrycznych przedziałów masy ciała.

Dorośli

• Genotypy 1–6, bez marskości lub z wyrównaną marskością: 1 tabletka dla dorosłych (sofosbuwir 400 mg / welpataswir 100 mg) raz na dobę przez 12 tygodni.
• Niewyrównana marskość (Child-Pugh B lub C): 1 tabletka dla dorosłych raz na dobę z rybawiryną przez 12 tygodni. Rybawiryna dawkowana jest na podstawie masy ciała u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pediatria (≥3 lata; według przedziałów masy ciała)

• ≥30 kg: 1 tabletka dla dorosłych (400/100 mg) na dobę.
• 17 do <30 kg: 1 tabletka pediatryczna (200/50 mg) na dobę.
• <17 kg lub tam, gdzie preferowany jest granulat: saszetki granulek doustnych dawkowane według przedziałów masy ciała na dobę.

Czas leczenia u dzieci wynosi zwykle 12 tygodni (odzwierciedlając stosowanie u dorosłych), z dodatkiem rybawiryny w niewyrównanej marskości.

Zaburzenia czynności nerek

• Nie jest wymagane dostosowanie dawki dla żadnego stopnia zaburzenia czynności nerek, w tym schyłkowej niewydolności nerek w hemodializie (oznakowanie zaktualizowane po 2019 r.).

Zaburzenia czynności wątroby

• Wyrównana marskość (Child-Pugh A): standardowy schemat.
• Niewyrównana marskość (Child-Pugh B lub C): dodać rybawirynę na 12 tygodni.

Pominięta dawka

Jeśli upłynęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory, przyjąć jak najszybciej i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Jeśli upłynęło więcej niż 18 godzin, pominąć pominiętą dawkę i przyjąć kolejną o zwykłej porze. Nie podwajać. Jeśli dawka zostanie zwymiotowana w ciągu 4 godzin, przyjąć kolejną tabletkę; w przeciwnym razie nie ponawiać.

Reaktywacja HBV

Przebadać wszystkich pacjentów pod kątem HBV (HBsAg, anty-HBc) przed rozpoczęciem leczenia. Monitorować pacjentów ze współzakażeniem HBV (lub z izolowaną dodatnią anty-HBc) podczas i po terapii. Rozważyć współterapię przeciwwirusową HBV u pacjentów z aktywnym lub wysokiego ryzyka HBV.

Współpodawanie amiodaronu

Unikać. Jeśli jest nieuniknione (rzadko), wykonać 48-godzinne szpitalne monitorowanie kardiologiczne na początku DAA i edukować pacjenta o objawach bradykardii. Pacjenci, którzy przerwali amiodaron w ciągu kilku poprzednich miesięcy, mogą nadal być w grupie ryzyka ze względu na jego bardzo długi okres półtrwania.

Osiągnięcie utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej

SVR12 (niewykrywalne RNA HCV 12 tygodni po zakończeniu leczenia) jest standardowym punktem końcowym wyleczenia. Zweryfikować SVR12 za pomocą ilościowego testu RNA HCV 12 tygodni po zakończeniu. Adherencja jest krytyczna — pominięcie więcej niż kilku dawek grozi niepełną supresją i selekcją oporności.

Workflow interakcji lekowych

Przed rozpoczęciem Epclusa przeprowadzić kompleksowy przegląd leków, w tym produktów dostępnych bez recepty, suplementów ziołowych (zwłaszcza dziurawca), leków zobojętniających kwas oraz substancji rekreacyjnych. Sprawdzarka interakcji lekowych HEP Uniwersytetu w Liverpoolu (hep-druginteractions.org) jest powszechnie stosowana jako narzędzie robocze.

Ciąża i karmienie piersią

• Sama Epclusa: ograniczone dane u ludzi; badania na zwierzętach nie wykazują teratogenności. Stosować tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie konieczne.
• Epclusa z rybawiryną: przeciwwskazana w ciąży oraz u męskich partnerów ciężarnych kobiet — rybawiryna jest teratogenna. Ścisła antykoncepcja podczas terapii i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce rybawiryny.
• Karmienie piersią: ograniczone dane u ludzi; ocena stosunku korzyści do ryzyka.

Współzakażenie HIV

Zgodny z większością schematów przeciwretrowirusowych, z uwagą na schematy zawierające TDF (monitorowanie nerek), tipranawir/rytonawir (unikać) oraz efawirenz (unikać).

Pacjenci z wcześniejszym doświadczeniem leczenia

Pacjenci po wcześniejszym niepowodzeniu DAA zawierającego inhibitor NS5A mogą nie odpowiedzieć na ponowne leczenie Epclusa — rozważyć Vosevi (sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir) jako terapię ratunkową z odniesieniem do aktualnych wytycznych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak klinicznie istotnego wpływu; pacjenci dotknięci tymi objawami powinni stosować ostrożność przy zgłaszaniu zmęczenia.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

4 lata dla nieotwartych tabletek i saszetek granulek. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx). Inicjowany przez hepatologów, specjalistów chorób zakaźnych lub odpowiednio przeszkolonych dostawców podstawowej opieki zdrowotnej. W wielu krajach wydawany przez aptekę specjalistyczną w ramach krajowych programów eliminacji HCV lub specyficznej dla płatnika autoryzacji. Wersje generyczne są szeroko dostępne w krajach o niskim i średnim dochodzie w ramach umów licencyjnych dobrowolnych Gilead.