Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir/Velpatasvir greift zwei distinkte, essenzielle und nicht überlappende Schritte der HCV-Replikation an: Der aktive Metabolit von Sofosbuvir beendet die RNA-Kettenelongation an NS5B, während Velpatasvir die Bildung und Funktion des HCV-Replikationskomplexes über NS5A blockiert. Die beiden Moleküle wirken antiviral additiv, mit nicht überlappenden Resistenzprofilen und einer kombinierten hohen Resistenzbarriere, die ein einheitliches 12-wöchiges pangenotypisches Schema ermöglicht.

Wirkmechanismus

Sofosbuvir (NS5B-Nukleotidpolymerase-Inhibitor)

• Sofosbuvir ist ein Uridin-Nukleotid-Prodrug, das intrazellulär zu GS-461203 aktiviert wird — einem defekten Substrat für die HCV-NS5B-RNA-abhängige RNA-Polymerase.
• Der Einbau von GS-461203 in den entstehenden viralen RNA-Strang führt zur Kettentermination und stoppt die Replikation.
• Das aktive Zentrum von NS5B ist die am stärksten konservierte Region des HCV-Genoms — pangenotypische Aktivität. Die wichtigste Resistenzmutation (S282T) senkt die virale Fitness drastisch und wird in vivo selten selektiert.

Velpatasvir (NS5A-Inhibitor)

• Velpatasvir bindet die Domäne I von NS5A — einem multifunktionalen Nichtstrukturprotein, das für HCV-Replikation, Virionenmontage und Modulation der wirtszellulären Immunsignalisierung essenziell ist.
• Die NS5A-Hemmung verhindert die Bildung des membranassoziierten Replikationskomplexes, verteilt NS5A zu Lipidtropfen um und stört RNA-Replikation und Virionenmorphogenese.
• Gegenüber NS5A-Inhibitoren der ersten Generation (Ledipasvir, Daclatasvir) zeigt Velpatasvir eine deutlich höhere Potenz gegen die Genotypen 2 und 3 sowie eine höhere Resistenzbarriere.

Kombinationswirkung

• Additive virale Suppression mit nicht überlappenden Resistenzpfaden.
• Pangenotypische Aktivität: EC50-Werte im niedrigen pikomolaren bis niedrigen nanomolaren Bereich über alle sechs HCV-Genotypen.
• SVR12 von 93–99 % in klinischen Studien (ASTRAL-1, -2, -3, -4) über Genotypen und bei Personen mit oder ohne kompensierte Zirrhose.
• Keine klinisch relevante QTc-Verlängerung bei 5-facher empfohlener Velpatasvir-Dosis.

Pharmakokinetik

Sofosbuvir — siehe die eigenständige Sofosbuvir-Produktseite für die vollständige Pharmakokinetik. Kurz: rasche Resorption, Tmax 0,5–2 h, Halbwertszeit der Muttersubstanz ~0,4 h, Halbwertszeit des dominanten inaktiven Metaboliten GS-331007 ~27 h, intrazelluläres Triphosphat > 18 h — unterstützt die einmal tägliche Anwendung; überwiegend renale Ausscheidung von GS-331007.

Velpatasvir

• Resorption: orale Bioverfügbarkeit 25–30 %; Tmax ~3 Stunden.
• Verteilungsvolumen: 1,4–1,6 l/kg.
• Plasmaproteinbindung: > 99,5 %.
• Metabolismus: überwiegend unverändert ausgeschieden (~77 % als Muttersubstanz in den Fäzes); geringer CYP2B6-, CYP2C8- und CYP3A4-Metabolismus.
• Halbwertszeit: ~15 Stunden.
• Ausscheidung: ~94 % fäkal; ~0,4 % renal.
• Transporter: Substrat und Inhibitor von P-gp und BCRP/ABCG2; Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1.

• Chronische Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten (≥ 3 Jahre oder ≥ 17 kg laut aktueller Fachinformation) mit HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6:
  • Ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A): Epclusa 1 Tablette einmal täglich über 12 Wochen.
  • Mit dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B oder C): Epclusa 1 Tablette einmal täglich über 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin.

Epclusa wird von AASLD/IDSA, EASL, WHO und den meisten nationalen HCV-Leitlinien als pangenotypisches Erstlinienschema empfohlen.

• Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung starker Induktoren von P-Glykoprotein und/oder CYP-Enzymen (Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut): senken die Exposition von Sofosbuvir und Velpatasvir erheblich — gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• Gleichzeitige Anwendung von Amiodaron: unter sofosbuvirhaltigen DAA-Schemata wurde schwere symptomatische Bradykardie berichtet — Kombination vermeiden.

Epclusa ist außergewöhnlich gut verträglich. Die meisten Nebenwirkungen spiegeln die Grunderkrankung, eine Ribavirin-Begleitmedikation oder leichte, selbstlimitierende Effekte wider.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) — Epclusa allein: Kopfschmerzen, Fatigue, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Asthenie, Reizbarkeit.

Mit Ribavirin (dekompensierte Zirrhose): Anämie (häufig), Hautausschlag, Pruritus, Bilirubinanstieg.

Gelegentlich bis selten: Depression, Suizidgedanken (selten), schwere symptomatische Bradykardie unter Amiodaron (Boxed Warning in einigen Regionen), HBV-Reaktivierung (Klasseneffekt der DAA bei HCV-HBV-Koinfektion), schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem (selten).

HBV-Reaktivierung: gelegentlich tödliche HBV-Reaktivierungen wurden während oder nach DAA-Therapie bei aktueller oder früherer HBV-Infektion berichtet — siehe Besondere Hinweise.

Die meisten klinisch relevanten Wechselwirkungen betreffen die P-gp-Induktion (Sofosbuvir und Velpatasvir), die CYP-Induktion (Velpatasvir ist Substrat von CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) und die hemmende Wirkung von Velpatasvir an OATPs und BCRP.

Kontraindiziert oder dringend abzuraten

• Starke CYP3A4/P-gp-Induktoren: Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepin, Johanniskraut.
• Amiodaron: schwere Bradykardie.
• Tipranavir/Ritonavir: reduziert die Velpatasvir-Exposition erheblich.

Mit Vorsicht oder mit Dosisanpassung anwenden

• Protonenpumpenhemmer und H2-Blocker: die Löslichkeit von Velpatasvir ist pH-abhängig — Epclusa zu einer Mahlzeit einnehmen und PPI-Dosen begrenzen (z. B. Omeprazol ≤ 20 mg zusammen mit Epclusa).
• Antazida: zeitlicher Abstand von ≥ 4 Stunden.
• Statine: Epclusa erhöht die Exposition von Rosuvastatin (auf ≤ 10 mg/Tag begrenzen) und Atorvastatin (Vorsicht); Pitavastatin und Pravastatin in der Regel sicherer.
• TDF-haltige antiretrovirale Schemata: erhöhte Tenofovir-Exposition — Nierenfunktion überwachen. Wechselwirkungen mit Tenofoviralafenamid (TAF) sind weniger ausgeprägt.
• Digoxin: erhöhte Exposition — Spiegelkontrolle.
• Dabigatran: erhöhte Exposition — Blutungsrisiko.
• Antiepileptika (Oxcarbazepin): vermeiden.
• Efavirenz und andere starke CYP3A-Induktoren: vermeiden.

Keine klinisch relevante Wechselwirkung

• Methadon, orale Kontrazeptiva, Tacrolimus, Ciclosporin (mit Vorsicht, ggf. Spiegelkontrolle).

Nahrung

• Mit oder ohne Nahrung einnehmen. (Im Unterschied zu Vosevi, das mit Nahrung eingenommen werden muss.)

Tabletten unzerkaut, einmal täglich, jeweils zu etwa der gleichen Tageszeit, mit oder ohne Nahrung einnehmen. Granulat wird gemäß pädiatrischen Gewichtsklassen gemäß Fachinformation verabreicht.

Erwachsene

• Genotypen 1–6, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose: 1 Erwachsenentablette (Sofosbuvir 400 mg / Velpatasvir 100 mg) einmal täglich über 12 Wochen.
• Dekompensierte Zirrhose (Child-Pugh B oder C): 1 Erwachsenentablette einmal täglich mit Ribavirin über 12 Wochen. Ribavirin wird körpergewichtsadaptiert bei normaler Nierenfunktion dosiert.

Pädiatrie (ab 3 Jahren; gewichtsadaptiert)

• ≥ 30 kg: 1 Erwachsenentablette (400/100 mg) täglich.
• 17 bis < 30 kg: 1 Kindertablette (200/50 mg) täglich.
• < 17 kg oder bei bevorzugtem Granulat: gewichtsadaptierte Granulat-Beutel täglich.

Die Therapiedauer in der Pädiatrie beträgt in der Regel 12 Wochen (analog zur Erwachsenenanwendung), in dekompensierter Zirrhose mit Ribavirin.

Niereninsuffizienz

• Keine Dosisanpassung erforderlich für jeglichen Grad der Niereninsuffizienz — einschließlich dialysepflichtiger Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (Label-Aktualisierung nach 2019).

Leberinsuffizienz

• Kompensierte Zirrhose (Child-Pugh A): Standardschema.
• Dekompensierte Zirrhose (Child-Pugh B oder C): Ribavirin für 12 Wochen ergänzen.

Vergessene Dosis

Sind seit der gewohnten Einnahmezeit weniger als 18 Stunden vergangen, die Dosis sobald wie möglich einnehmen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit. Sind mehr als 18 Stunden vergangen, die versäumte Dosis auslassen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Nicht verdoppeln. Wird eine Dosis innerhalb von 4 Stunden erbrochen, eine weitere Tablette einnehmen; andernfalls nicht erneut dosieren.

HBV-Reaktivierung

Alle Personen vor Therapiebeginn auf HBV screenen (HBsAg, Anti-HBc). HBV-koinfizierte Personen (oder solche mit isolierter Anti-HBc-Positivität) während und nach der Therapie überwachen. Bei aktiver oder hochriskanter HBV eine HBV-Begleittherapie erwägen.

Gleichzeitige Amiodaron-Anwendung

Vermeiden. Falls unvermeidbar (selten), bei DAA-Therapiebeginn stationär 48 Stunden kardiale Überwachung sicherstellen und die Patientin oder den Patienten über Bradykardie-Symptome aufklären. Auch nach Absetzen von Amiodaron innerhalb der vergangenen Monate kann aufgrund der sehr langen Halbwertszeit weiterhin ein Risiko bestehen.

Erreichen eines anhaltenden virologischen Ansprechens

SVR12 (nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach Therapieende) ist der Standardendpunkt der Heilung. Eine quantitative HCV-RNA-Bestimmung 12 Wochen nach Therapieende bestätigt das SVR12. Die Adhärenz ist entscheidend — fehlen mehr als wenige Dosen, droht eine unvollständige Suppression und eine Resistenzselektion.

Workflow für Wechselwirkungen

Vor Beginn von Epclusa eine umfassende Arzneimittelüberprüfung einschließlich rezeptfreier Produkte, pflanzlicher Ergänzungsmittel (insbesondere Johanniskraut), Antazida und Genussmittel durchführen. Der HEP Drug Interactions Checker der University of Liverpool (hep-druginteractions.org) wird in der Praxis breit genutzt.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Epclusa allein: begrenzte Humandaten; tierexperimentell keine Hinweise auf Teratogenität. Nur bei eindeutiger Indikation anwenden.
• Epclusa mit Ribavirin: in der Schwangerschaft und bei männlichen Partnern Schwangerer kontraindiziert — Ribavirin ist teratogen. Strikte Empfängnisverhütung während der Therapie und 6 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis.
• Stillzeit: begrenzte Humandaten; Nutzen-Risiko-Bewertung.

HIV-Koinfektion

Mit den meisten antiretroviralen Schemata kompatibel; besondere Beachtung der TDF-haltigen Regime (Nierenfunktion), Tipranavir/Ritonavir (vermeiden) und Efavirenz (vermeiden).

Therapieerfahrene Personen

Personen mit vorangegangenem DAA-Versagen unter Einschluss eines NS5A-Inhibitors sprechen auf eine Epclusa-Retherapie möglicherweise nicht an — Vosevi (Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) als Rettungstherapie gemäß aktueller Leitlinien erwägen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Kein klinisch relevanter Einfluss; bei Fatigue eigenes Urteilsvermögen anwenden.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren.

4 Jahre für ungeöffnete Tabletten und Granulat-Beutel. Nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Therapiebeginn durch Hepatologie, Infektiologie oder entsprechend geschulte primärversorgende Stellen. In vielen Ländern wird das Präparat über Spezialapotheken im Rahmen nationaler HCV-Eliminationsprogramme oder kostenträgerspezifischer Vorabprüfungen abgegeben. Generika sind in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen unter Gileads freiwilligen Lizenzvereinbarungen breit verfügbar.