Serplulimab

Serplulimab (HLX10) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T; jego zablokowanie znosi to hamowanie i wzmacnia odpowiedzi limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe.

Mechanizm działania

• Blokada PD-1: serplulimab blokuje oddziaływanie PD-1 z jego ligandami PD-L1 i PD-L2. Ligandy te znajdują się na komórkach prezentujących antygen i mogą być także wytwarzane przez nowotwory lub inne komórki w mikrośrodowisku nowotworu, a ich wiązanie z PD-1 hamuje proliferację limfocytów T i wydzielanie cytokin.
• Działanie immunologiczne: zablokowanie szlaku PD-1 nasila odpowiedzi limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe.
• Zajęcie receptorów: w badaniu fazy 1 z udziałem 29 chińskich pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi zajęcie receptora PD-1 na obwodowych limfocytach T pozostawało wysycone, z utrzymującą się blokadą czynnościową, przy dawkach od 0,3 do 10 mg/kg co 2 tygodnie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany we wlewie dożylnym, dlatego jest natychmiast i całkowicie dostępny biologicznie; inne drogi podania nie były badane.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji około 6,17–6,46 l (analiza populacyjna 2110 pacjentów).
• Metabolizm: szlak nie został scharakteryzowany; oczekuje się, że serplulimab ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów w procesie ogólnej degradacji białek.
• Eliminacja: klirens po pierwszej dawce wynosi 0,171–0,211 l/dobę i zmniejsza się z czasem maksymalnie o 8,8%. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym wynosi 25,0–31,2 dnia, a średnie stężenia minimalne w stanie stacjonarnym wahają się od 44,2 do 60,7 µg/ml w zależności od typu nowotworu. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie 0,3–10 mg/kg co 2 tygodnie, w tym dla dawek stałych.
• Szczególne populacje: brak badań dedykowanych. Analiza populacyjna nie wykazała różnic w klirensie w zależności od wieku (23–83 lat), rasy (pacjenci rasy azjatyckiej i białej) ani stanu sprawności według ECOG (0 lub 1); klirens rośnie wraz z masą ciała. Czynność nerek (klirens kreatyniny, w tym łagodne i umiarkowane zaburzenia) nie miała wpływu na klirens.

Hetronifly stosuje się u dorosłych, zawsze w skojarzeniu z chemioterapią, w leczeniu pierwszej linii:

• Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC): z karboplatyną i etopozydem, SCLC w stadium rozległym (ES-SCLC).
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), niepłaskonabłonkowy: z karboplatyną i pemetreksedem, u pacjentów bez dodatnich mutacji EGFR, ALK lub ROS1 z miejscowo zaawansowanym NSCLC, który nie kwalifikuje się do operacji ani radioterapii, lub z NSCLC z przerzutami.
• NSCLC, płaskonabłonkowy: z karboplatyną i nab-paklitakselem, nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami płaskonabłonkowy NSCLC.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC): z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i platynie, nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub z przerzutami OSCC, którego guzy wykazują ekspresję PD-L1 z CPS wynoszącym 5 lub więcej.

• Nadwrażliwość na serplulimab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrano zbiorczo od 1343 pacjentów otrzymujących serplulimab z chemioterapią. Najczęstszymi reakcjami były niedokrwistość (80,2%), neutropenia (74,5%), leukopenia (71,6%), małopłytkowość (53,8%), nudności (44,4%), zmniejszony apetyt (36,0%), łysienie (33,6%), hipoproteinemia (31,3%), osłabienie (29,9%) i wymioty (28,2%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub wyższego były neutropenia (46,2%), leukopenia (27,3%), niedokrwistość (25,8%), małopłytkowość (15,3%), hiponatremia (6,9%) i zapalenie płuc (5,6%). Najczęstszymi reakcjami o podłożu immunologicznym były niedoczynność tarczycy (11,5%), reakcje skórne o podłożu immunologicznym (7,6%), nadczynność tarczycy (7,1%), choroba płuc o podłożu immunologicznym (5,5%), nieprawidłowa czynność wątroby (3,2%), zapalenie nerek i niewydolność nerek o podłożu immunologicznym (3,1%) oraz zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym (1,6%). Serplulimab odstawiono z powodu działań niepożądanych u 8,1% pacjentów, najczęściej z powodu pneumonitis (1,6%) i zapalenia płuc (1,3%). Podane częstości są odsetkami z wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących również chemioterapię, więc nie wszystkie wynikają wyłącznie z działania serplulimabu.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiperglikemia lub cukrzyca typu 1, hiperlipidemia, zmniejszony apetyt, hipoproteinemia, hiperurykemia, zaburzenia elektrolitowe, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, arytmia, kaszel, ból w klatce piersiowej, nudności, zaparcia, biegunka, wymioty, zwiększona aktywność ALT i AST, wysypka, łysienie, ból mięśniowo-szkieletowy, białko w moczu, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, gorączka, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie skóry, nieprawidłowe wyniki testów krzepnięcia, granulocytopenia, neutropenia z gorączką, reakcja związana z wlewem, zapalenie tarczycy, hipoglikemia, parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, tachykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia, bradykardia zatokowa, niewydolność serca, zwiększone stężenie troponiny, uszkodzenie mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze, zapalenie naczyń, niedociśnienie, pneumonitis, duszność, dysfonia, zatorowość płucna, dysfagia, ból brzucha, wzdęcia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie żołądka, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, hiperbilirubinemia, uszkodzenie wątroby, świąd, zapalenie skóry, zapalenie stawów, zwiększone stężenie mocznika we krwi, krwiomocz, uszkodzenie nerek, złe samopoczucie, obrzęk, zwiększone wartości fosfatazy zasadowej, mioglobiny, kinazy kreatynowej i amylazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wstrząs septyczny, reakcja anafilaktyczna, niewydolność nadnerczy, inne zaburzenia tarczycy, zapalenie przysadki, nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy, niedoczynność przytarczyc, zawroty głowy typu wertigo, zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym, neurotoksyczność, zawał mózgu, zaburzenia smaku, zaburzenia pamięci, niewyraźne widzenie, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, niedokrwienie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie mięśnia sercowego, zakrzepica żylna, niewydolność oddechowa, zapalenie jelit, zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym, krwawienie z dziąseł, zapalenie przełyku, wrzód żołądka, zaburzenia pigmentacji, łuszczyca, suchość skóry, nadmierne pocenie się, dyzuria, częstomocz, dreszcze.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zakażenie przewodu pokarmowego, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zapalenie węzłów chłonnych, nadczynność kory nadnerczy, nieprawidłowa lipoproteina, zaburzenia czynności ruchowej, miastenia, zespół miasteniczny, kardiomiopatia, toksyczna martwica rozpływna naskórka, zapalenie mięśni, zwiększona aktywność lipazy.

Pneumonitis, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia endokrynologiczne, reakcje skórne, zapalenie trzustki i zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym mogą być ciężkie, a czasem śmiertelne, a ponadto występują reakcje związane z wlewem (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych.

• Enzymy CYP: jako przeciwciało monoklonalne serplulimab nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie oczekuje się, aby hamowanie lub indukcja tych enzymów przez inne leki zmieniały jego farmakokinetykę.
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki immunosupresyjne: należy ich unikać przed rozpoczęciem stosowania serplulimabu, ponieważ mogą zakłócać jego aktywność farmakodynamiczną i skuteczność. Po rozpoczęciu leczenia można je stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.
• Leki chemioterapeutyczne stosowane w skojarzeniu: w przypadku karboplatyny, etopozydu, pemetreksedu, nab-paklitakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz SmPC każdego z tych leków.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Hetronifly jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego, w postaci wlewu podawanego w szpitalu. Jeżeli wskazanie tego wymaga (rak płaskonabłonkowy przełyku), ekspresję PD-L1 ocenia się za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE, przeznaczonego do tego celu, lub, jeśli żaden nie jest dostępny, za pomocą innego zwalidowanego testu.

• Wlew: początkowa szybkość wlewu wynosi do 100 ml na godzinę. Jeśli pierwszy wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można skrócić do 30 minut (± 10 minut).
• Z chemioterapią: Hetronifly podaje się jako pierwszy, a następnie tego samego dnia chemioterapię, używając oddzielnych worków do infuzji.
• Bez szybkiego wstrzyknięcia: nie wolno go podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani wstrzyknięcia w bolusie. Całkowitą dawkę rozcieńcza się w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

Zalecane dawki

• SCLC: 4,5 mg/kg co 3 tygodnie zarówno w fazie indukcji, jak i w fazie podtrzymującej, do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. W fazie indukcji (4 cykle) karboplatynę podaje się w dniu 1., a etopozyd w dniach 1., 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu.
• NSCLC niepłaskonabłonkowy: 4,5 mg/kg co 3 tygodnie. W fazie indukcji (4 cykle) karboplatynę i pemetreksed podaje się w dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu; w fazie podtrzymującej pemetreksed jest kontynuowany według uznania lekarza.
• NSCLC płaskonabłonkowy: 4,5 mg/kg co 3 tygodnie. W fazie indukcji (4–6 cykli) karboplatynę podaje się w dniu 1., a nab-paklitaksel w dniach 1., 8. i 15. każdego 3-tygodniowego cyklu.
• OSCC: 3,0 mg/kg co 2 tygodnie. W fazie indukcji cisplatynę podaje się w dniu 1. każdego 2-tygodniowego cyklu przez maksymalnie 8 cykli, a 5-fluorouracyl w dniu 1. każdego 2-tygodniowego cyklu przez maksymalnie 12 cykli.
• W przypadku leków stosowanych w skojarzeniu patrz SmPC każdego z tych leków.

Opóźnienie lub przerwanie podawania dawki

Zwiększanie lub zmniejszanie dawki leku Hetronifly nie jest zalecane. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne wstrzymanie lub przerwanie leczenia, a wstrzymanie na okres do 12 tygodni z powodu tolerancji jest dopuszczalne. SmPC (Tabela 1) określa, jak postępować w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w zależności od reakcji i stopnia nasilenia.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie nie jest konieczne przy łagodnych (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) ani umiarkowanych (30–59 ml/min) zaburzeniach; dane są niewystarczające przy ciężkich zaburzeniach (15–29 ml/min) i nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie nie jest konieczne przy łagodnych zaburzeniach. Dane są niewystarczające przy umiarkowanych zaburzeniach, a przy ciężkich zaburzeniach brak ich, dlatego nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania serplulimabu w populacji pediatrycznej.

Identyfikowalność

Nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać.

Ocena PD-L1

Podczas oceny statusu PD-L1 należy wybrać dobrze zwalidowaną metodę, aby zminimalizować wyniki fałszywie ujemne lub fałszywie dodatnie.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Wystąpiły one, w tym przypadki ciężkie i śmiertelne, i mogą jednocześnie dotyczyć więcej niż jednego układu narządów. Większość była odwracalna i opanowana przez wstrzymanie leczenia, kortykosteroidy i leczenie wspomagające, ale występowały także do 3,6 miesiąca po ostatniej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji potwierdza się przyczynę lub wyklucza inne przyczyny, wstrzymuje się leczenie zależnie od ciężkości i podaje kortykosteroid. Serplulimab jest wstrzymywany do powrotu do stopnia 1. przy większości reakcji stopnia 2. i niektórych stopnia 3. lub 4. oraz trwale odstawiany przy każdej reakcji stopnia 4. i niektórych stopnia 3. W przypadku reakcji stopnia 3. i 4. oraz niektórych stopnia 2. (na przykład pneumonitis lub zapalenie mięśnia sercowego) podaje się kortykosteroid (prednizon lub odpowiednik 1–2 mg/kg/dobę) do czasu poprawy do stopnia 1., a następnie zmniejsza dawkę stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc, ponieważ szybkie zmniejszanie dawki może spowodować nawrót reakcji. Jeśli nie ma poprawy, dodaje się lek immunosupresyjny niebędący kortykosteroidem (na przykład infliksymab).

• Choroba płuc: pacjentów monitoruje się pod kątem pneumonitis (zmiany w badaniu radiologicznym, duszność, hipoksja); rozpoznanie potwierdza się badaniem obrazowym i wyklucza inne przyczyny.
• Zapalenie jelita grubego: ból brzucha, biegunka lub śluz albo krew w stolcu; należy rozważyć ryzyko perforacji przewodu pokarmowego.
• Zapalenie wątroby: czynność wątroby i stężenie bilirubiny monitoruje się co miesiąc, częściej w przypadku wystąpienia zapalenia wątroby.
• Zapalenie nerek i niewydolność nerek: czynność nerek monitoruje się co miesiąc; u większości pacjentów występuje bezobjawowy wzrost stężenia kreatyniny.
• Zaburzenia endokrynologiczne: mogą wystąpić choroby tarczycy (niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy), zapalenie przysadki, niewydolność nadnerczy oraz hiperglikemia lub cukrzyca typu 1. Serplulimab wstrzymuje się w objawowej chorobie stopnia 2. lub 3. i w razie potrzeby rozpoczyna leczenie zastępcze hormonami lub insuliną; trwale odstawia się go w chorobie zagrażającej życiu.
• Reakcje skórne: przy wysypce stopnia 3. wstrzymuje się go; przy wysypce stopnia 4., zespole Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka trwale się go odstawia.
• Zapalenie trzustki: monitoruje się aktywność amylazy i lipazy w surowicy; przy zapaleniu trzustki stopnia 4. lub nawracającym trwale się go odstawia.
• Zapalenie mięśnia sercowego: potwierdza się je oznaczeniem enzymów sercowych po wykluczeniu innych przyczyn; przy zapaleniu mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. trwale się go odstawia, a wznowienie leczenia po zapaleniu mięśnia sercowego stopnia 2. wymaga konsultacji wielospecjalistycznej.
• Zapalenie błony naczyniowej oka i inne reakcje: jeśli zapalenie błony naczyniowej oka występuje z innymi reakcjami o podłożu immunologicznym, takimi jak zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, podaje się ogólnoustrojowe kortykosteroidy, aby zapobiec trwałej ślepocie. Małopłytkowość, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym, miastenia i zespół miasteniczny również kończyły się w badaniach zgonem lub zagrażały życiu; pacjenci powinni znać objawy miastenii (osłabienie mięśni, łatwe męczenie się).

Reakcje związane z wlewem

Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów. Przy reakcjach stopnia 1. wlew można kontynuować pod ścisłą kontrolą; przy stopniu 2. zmniejsza się szybkość lub przerywa wlew i można rozważyć lek przeciwgorączkowy oraz leki przeciwhistaminowe. Przy stopniu 3. lub wyższym wlew przerywa się natychmiast, a leczenie odstawia się trwale.

Pacjenci wykluczeni z badań

W badaniach klinicznych wykluczono pacjentów z czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną, czynną gruźlicą, zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C albo HIV, po szczepieniu żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, z czynnym zakażeniem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakaźnego w ciągu 14 dni, z pneumonitis lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie, z czynnymi przerzutami do mózgu, ze znaczącą chorobą układu sercowo-naczyniowego (na przykład zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego pół roku), z nadwrażliwością na inne przeciwciało monoklonalne lub przyjmujących ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka 10 ml zawiera 0,98 mmol (22,5 mg) sodu, co odpowiada 1,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej ilości sodu w diecie dorosłego wynoszącej 2 g, oraz 2,0 mg polisorbatu 80, który może powodować reakcje alergiczne.

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z serplulimabem; pacjent otrzymuje kartę pacjenta przy każdej recepcie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych. Badania na zwierzętach wykazują, że hamowanie szlaku PD-1 powoduje toksyczność zarodkowo-płodową, a jako przeciwciało IgG4 serplulimab może przenikać przez łożysko do płodu. Nie zaleca się go stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy serplulimab przenika do mleka ludzkiego. Ludzka IgG występuje w mleku matki w pierwszych dniach po porodzie, a wkrótce potem spada do niskich stężeń, więc w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia; później serplulimab mógłby być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, dlatego wpływ na płodność mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Serplulimab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu możliwych reakcji, takich jak zmęczenie, pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, dopóki nie będą pewni, że nie wpływa to na nich.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Hetronifly jest produktem przechowywanym w warunkach chłodniczych, dlatego od dostawy do przygotowania wlewu utrzymuje się go w łańcuchu chłodniczym. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu — patrz Okres ważności. Produkt leczniczy jest dostarczany jako 10 ml koncentratu (100 mg) w fiolce z bezbarwnego szkła typu I, jedna fiolka w opakowaniu.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Roztwór rozcieńczony: z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast i nie wolno go zamrażać. Jeśli nie zostanie zużyty od razu, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, co może obejmować do 6 godzin w temperaturze pokojowej (25 °C lub niższej). W przypadku przechowywania w lodówce fiolki i/lub worki do infuzji dożylnej muszą przed użyciem osiągnąć temperaturę pokojową.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Hetronifly jest koncentratem, który rozcieńcza się i podaje we wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.