Serplulimab

Serplulimab (HLX10) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird und an den Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor (PD-1) bindet. PD-1 ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität; seine Blockade löst diese Bremse und verstärkt die T-Zell-Antworten, einschließlich der Anti-Tumor-Antworten.

Wirkmechanismus

• PD-1-Blockade: Serplulimab blockiert die Wechselwirkung von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Diese Liganden finden sich auf antigenpräsentierenden Zellen und können auch von Tumoren oder anderen Zellen in der Tumormikroumgebung exprimiert werden; ihre Bindung an PD-1 hemmt die T-Zell-Proliferation und die Zytokinsekretion.
• Immunwirkung: Die Blockade des PD-1-Signalwegs verstärkt die T-Zell-Antworten, einschließlich der Anti-Tumor-Antworten.
• Rezeptorbesetzung: In einer Phase-1-Studie mit 29 chinesischen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren blieb die PD-1-Rezeptorbesetzung an peripheren T-Zellen bei Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen gesättigt, bei anhaltender funktioneller Blockade.

Pharmakokinetik

• Resorption: wird als intravenöse Infusion gegeben und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar; andere Anwendungswege wurden nicht untersucht.
• Verteilung: Verteilungsvolumen etwa 6,17–6,46 l (Populationsanalyse an 2.110 Patienten).
• Metabolismus: Der Stoffwechselweg wurde nicht charakterisiert; es wird erwartet, dass Serplulimab durch den allgemeinen Proteinabbau in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
• Elimination: Die Clearance nach der ersten Dosis beträgt 0,171–0,211 l/Tag und nimmt im Zeitverlauf um bis zu 8,8 % ab. Die Halbwertszeit im Steady State beträgt 25,0–31,2 Tage, und die mittleren Talkonzentrationen im Steady State liegen je nach Tumorart zwischen 44,2 und 60,7 µg/ml. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 0,3–10 mg/kg alle 2 Wochen linear, einschließlich fester Dosen.
• Besondere Populationen: keine eigenen Studien. Die Populationsanalyse ergab keinen Unterschied der Clearance nach Alter (23–83 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit (asiatische und weiße Patienten) oder ECOG-Performance-Status (0 oder 1); die Clearance steigt mit dem Körpergewicht. Die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, einschließlich leichter und mäßiger Einschränkung) hatte keinen Einfluss auf die Clearance.

Hetronifly wird bei Erwachsenen, stets in Kombination mit einer Chemotherapie, zur Erstlinienbehandlung angewendet bei:

• Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC): mit Carboplatin und Etoposid, SCLC im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC).
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), nicht-plattenepithelial: mit Carboplatin und Pemetrexed, bei Patienten ohne positive EGFR-, ALK- oder ROS1-Mutationen mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, das für eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist, oder mit metastasiertem NSCLC.
• NSCLC, plattenepithelial: mit Carboplatin und nab-Paclitaxel, nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes plattenepitheliales NSCLC.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (OSCC): mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin- und Platin-Basis, nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes OSCC, dessen Tumoren PD-L1 mit einem CPS von 5 oder mehr exprimieren.

• Überempfindlichkeit gegen Serplulimab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten wurden aus den Daten von 1.343 Patienten zusammengeführt, die Serplulimab mit Chemotherapie erhielten. Die häufigsten Reaktionen waren Anämie (80,2 %), Neutropenie (74,5 %), Leukopenie (71,6 %), Thrombozytopenie (53,8 %), Übelkeit (44,4 %), verminderter Appetit (36,0 %), Alopezie (33,6 %), Hypoproteinämie (31,3 %), Asthenie (29,9 %) und Erbrechen (28,2 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher waren Neutropenie (46,2 %), Leukopenie (27,3 %), Anämie (25,8 %), Thrombozytopenie (15,3 %), Hyponatriämie (6,9 %) und Pneumonie (5,6 %). Die häufigsten immunvermittelten Reaktionen waren Hypothyreose (11,5 %), immunvermittelte Hautreaktionen (7,6 %), Hyperthyreose (7,1 %), immunvermittelte Lungenerkrankung (5,5 %), abnorme Leberfunktion (3,2 %), immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz (3,1 %) und immunvermittelte Kolitis (1,6 %). Serplulimab wurde bei 8,1 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt, am häufigsten wegen Pneumonitis (1,6 %) und Pneumonie (1,3 %). Die Häufigkeiten sind Raten für alle Ursachen bei Patienten, die zusätzlich eine Chemotherapie erhielten, und sind daher nicht alle allein auf Serplulimab zurückzuführen.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperglykämie oder Diabetes mellitus Typ 1, Hyperlipidämie, verminderter Appetit, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, Elektrolytstörung, Gewichtsabnahme, Schlaflosigkeit, Arrhythmie, Husten, Schmerzen im Brustkorb, Übelkeit, Verstopfung, Diarrhö, Erbrechen, erhöhte ALT und AST, Hautausschlag, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Protein im Urin, erhöhtes Kreatinin im Blut, Pyrexie, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion, Hautinfektion, abnorme Gerinnungstests, Granulozytopenie, febrile Neutropenie, infusionsbedingte Reaktion, Thyreoiditis, Hypoglykämie, Parästhesie, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Sinustachykardie, Erregungsleitungsstörungen, Sinusbradykardie, Herzinsuffizienz, erhöhtes Troponin, Myokardschädigung, Hypertonie, Vaskulitis, Hypotonie, Pneumonitis, Dyspnoe, Dysphonie, Lungenembolie, Dysphagie, Bauchschmerzen, Flatulenz, gastrointestinale Störung, Stomatitis, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Gastritis, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hyperbilirubinämie, Leberschädigung, Pruritus, Dermatitis, Arthritis, erhöhter Harnstoff im Blut, Hämaturie, Nierenschädigung, Unwohlsein, Ödem, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase, Myoglobin, Kreatinphosphokinase und Amylase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): septischer Schock, anaphylaktische Reaktion, Nebenniereninsuffizienz, andere Schilddrüsenerkrankungen, Hypophysitis, abnorme Schilddrüsenfunktionstests, Hypoparathyreoidismus, Vertigo, immunvermittelte Enzephalitis, Neurotoxizität, Hirninfarkt, Geschmacksstörung, Gedächtnisstörung, verschwommenes Sehen, Keratitis, Konjunktivitis, Myokardischämie, Perikarderguss, Myokarditis, Venenthrombose, respiratorische Insuffizienz, Enteritis, immunvermittelte Pankreatitis, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Magengeschwür, Pigmentierungsstörung, Psoriasis, trockene Haut, Hyperhidrose, Dysurie, Pollakisurie, Schüttelfrost.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): gastrointestinale Infektion, Herpes-Meningoenzephalitis, Lymphadenitis, Hyperadrenokortizismus, abnormes Lipoprotein, motorische Dysfunktion, Myasthenia gravis, myasthenes Syndrom, Kardiomyopathie, toxische epidermale Nekrolyse, Myositis, erhöhte Lipase.

Immunvermittelte Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, endokrine Störungen, Hautreaktionen, Pankreatitis und Myokarditis können schwerwiegend und manchmal tödlich sein, und es treten infusionsbedingte Reaktionen auf (siehe Besondere Hinweise).

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln durchgeführt.

• CYP-Enzyme: Als monoklonaler Antikörper wird Serplulimab nicht durch Cytochrom P450 oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme verstoffwechselt, sodass nicht zu erwarten ist, dass eine Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch andere Arzneimittel seine Pharmakokinetik verändert.
• Systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva: Sie sollten vor Beginn der Behandlung mit Serplulimab vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit beeinträchtigen können. Nach Beginn der Behandlung können sie zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen eingesetzt werden.
• Chemotherapie-Partner: Zu Carboplatin, Etoposid, Pemetrexed, nab-Paclitaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels.

Die Behandlung muss von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Hetronifly ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt, als Infusion im Krankenhaus. Sofern die Indikation dies vorsieht (Plattenepithelkarzinom des Ösophagus), wird die PD-L1-Expression mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum für diesen Zweck oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestimmt.

• Infusion: Die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit beträgt bis zu 100 ml pro Stunde. Wird die erste Infusion gut vertragen, können spätere Infusionen auf 30 Minuten (± 10 Minuten) verkürzt werden.
• Mit Chemotherapie: Hetronifly wird zuerst gegeben, danach am selben Tag die Chemotherapie, unter Verwendung getrennter Infusionsbeutel.
• Keine Druckinjektion: Es darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. Die Gesamtdosis wird in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt.

Empfohlene Dosen

• SCLC: 4,5 mg/kg alle 3 Wochen sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. In der Induktionsphase (4 Zyklen) wird Carboplatin an Tag 1 und Etoposid an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 3-wöchigen Zyklus gegeben.
• Nicht-plattenepitheliales NSCLC: 4,5 mg/kg alle 3 Wochen. In der Induktionsphase (4 Zyklen) werden Carboplatin und Pemetrexed an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus gegeben; in der Erhaltungsphase wird Pemetrexed nach Ermessen des Arztes fortgeführt.
• Plattenepitheliales NSCLC: 4,5 mg/kg alle 3 Wochen. In der Induktionsphase (4–6 Zyklen) wird Carboplatin an Tag 1 und nab-Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 3-wöchigen Zyklus gegeben.
• OSCC: 3,0 mg/kg alle 2 Wochen. In der Induktionsphase wird Cisplatin an Tag 1 jedes 2-wöchigen Zyklus für bis zu 8 Zyklen gegeben und 5-Fluorouracil an Tag 1 jedes 2-wöchigen Zyklus für bis zu 12 Zyklen.
• Zu den Kombinationspartnern siehe die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels.

Dosisverzögerung oder Absetzen

Eine Dosissteigerung oder -reduktion von Hetronifly wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Aussetzen oder Absetzen erforderlich sein, wobei ein Aussetzen von bis zu 12 Wochen aus Gründen der Verträglichkeit vertretbar ist. Die Fachinformation (Tabelle 1) legt fest, wie immunvermittelte Nebenwirkungen nach Reaktion und Grad zu behandeln sind.

Besondere Populationen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance 60–89 ml/min) oder mäßiger (30–59 ml/min) Einschränkung; bei schwerer Einschränkung (15–29 ml/min) sind die Daten unzureichend, und es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Einschränkung. Bei mäßiger Einschränkung sind die Daten unzureichend, bei schwerer Einschränkung liegen keine vor, sodass keine Dosisempfehlung gegeben werden kann.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Serplulimab bei Kindern und Jugendlichen.

Rückverfolgbarkeit

Name und Chargennummer des verabreichten Produkts sollten deutlich dokumentiert werden.

PD-L1-Beurteilung

Wenn der PD-L1-Status bestimmt wird, sollte eine gut validierte Methode gewählt werden, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse zu minimieren.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Sie sind aufgetreten, auch als schwere und tödliche Fälle, und können mehrere Organsysteme gleichzeitig betreffen. Die meisten waren reversibel und wurden durch Aussetzen der Behandlung, Kortikosteroide und unterstützende Maßnahmen beherrscht, sind aber auch bis zu 3,6 Monate nach der letzten Dosis aufgetreten. Bei Verdacht auf eine Reaktion wird die Ursache bestätigt oder es werden andere Ursachen ausgeschlossen, die Behandlung wird je nach Schweregrad ausgesetzt und ein Kortikosteroid wird gegeben. Serplulimab wird bei den meisten Reaktionen vom Grad 2 und bei einigen vom Grad 3 oder 4 bis zur Besserung auf Grad 1 ausgesetzt und bei jeder Reaktion vom Grad 4 sowie bei einigen vom Grad 3 dauerhaft abgesetzt. Bei Reaktionen vom Grad 3 und 4 sowie bei einigen vom Grad 2 (zum Beispiel Pneumonitis oder Myokarditis) wird ein Kortikosteroid (Prednison oder Äquivalent 1–2 mg/kg/Tag) bis zur Besserung auf Grad 1 gegeben und anschließend über mindestens 1 Monat ausgeschlichen, weil ein rasches Ausschleichen die Reaktion wieder auslösen kann. Ein nicht-kortikosteroidales Immunsuppressivum (zum Beispiel Infliximab) wird zusätzlich gegeben, wenn keine Besserung eintritt.

• Lungenerkrankung: Die Patienten werden auf Pneumonitis überwacht (radiologische Veränderungen, Dyspnoe, Hypoxie); die Diagnose wird durch Bildgebung bestätigt und andere Ursachen werden ausgeschlossen.
• Kolitis: Bauchschmerzen, Diarrhö oder Schleim oder Blut im Stuhl; das Risiko einer gastrointestinalen Perforation sollte berücksichtigt werden.
• Hepatitis: Leberfunktion und Bilirubin werden jeden Monat überwacht, bei Auftreten einer Hepatitis häufiger.
• Nephritis und Niereninsuffizienz: Die Nierenfunktion wird jeden Monat überwacht; bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Kreatinins.
• Endokrine Störungen: Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis), Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz sowie Hyperglykämie oder Typ-1-Diabetes können auftreten. Serplulimab wird bei symptomatischer Erkrankung vom Grad 2 oder 3 ausgesetzt und bei Bedarf wird eine Hormon- oder Insulinersatztherapie begonnen; bei lebensbedrohlicher Erkrankung wird es dauerhaft abgesetzt.
• Hautreaktionen: Bei Hautausschlag vom Grad 3 wird es ausgesetzt; bei Hautausschlag vom Grad 4, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse wird es dauerhaft abgesetzt.
• Pankreatitis: Serum-Amylase und -Lipase werden überwacht; bei Pankreatitis vom Grad 4 oder rezidivierender Pankreatitis wird es dauerhaft abgesetzt.
• Myokarditis: Sie wird durch myokardiale Enzyme bestätigt, wobei andere Ursachen ausgeschlossen werden; bei Myokarditis vom Grad 3 oder 4 wird es dauerhaft abgesetzt, und ein Wiederbeginn nach Myokarditis vom Grad 2 erfordert eine multidisziplinäre Besprechung.
• Uveitis und andere Reaktionen: Tritt eine Uveitis zusammen mit anderen immunvermittelten Reaktionen wie dem Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom auf, werden systemische Kortikosteroide gegeben, um eine dauerhafte Erblindung zu verhindern. Thrombozytopenie, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, immunvermittelte Enzephalitis, Myasthenia gravis und myasthenes Syndrom verliefen in Studien ebenfalls tödlich oder lebensbedrohlich; die Patienten sollten die Symptome einer Myasthenie kennen (Muskelschwäche, leichte Ermüdbarkeit).

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Patienten werden auf Anzeichen überwacht. Bei Reaktionen vom Grad 1 kann die Infusion unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; bei Grad 2 wird die Geschwindigkeit verringert oder die Infusion unterbrochen, und ein Antipyretikum sowie Antihistaminika können erwogen werden. Bei Grad 3 oder höher wird die Infusion sofort beendet und die Behandlung dauerhaft abgesetzt.

In klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

In klinischen Studien wurden Patienten ausgeschlossen mit aktiver oder früherer Autoimmunerkrankung, aktiver Tuberkulose, Hepatitis-B- oder -C- oder HIV-Infektion, attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, aktiver Infektion, die innerhalb von 14 Tagen eine systemische Anti-Infektiva-Behandlung erforderte, Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, aktiven Hirnmetastasen, bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankung (zum Beispiel Myokardinfarkt innerhalb eines halben Jahres), Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper oder systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 0,98 mmol (22,5 mg) Natrium, entsprechend 1,1 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen, und 2,0 mg Polysorbat 80, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Patientenkarte

Der verschreibende Arzt muss die Risiken von Serplulimab mit dem Patienten besprechen, der mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte erhält.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: keine Daten. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Hemmung des PD-1-Signalwegs eine embryofetale Toxizität verursacht, und als IgG4-Antikörper kann Serplulimab die Plazenta zum Fetus passieren. Die Anwendung in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Serplulimab in die Muttermilch übergeht. Humanes IgG findet sich in den ersten Tagen nach der Geburt in der Muttermilch und fällt bald danach auf niedrige Werte ab, sodass ein Risiko für den gestillten Säugling in diesem kurzen Zeitraum nicht ausgeschlossen werden kann; danach könnte Serplulimab während der Stillzeit angewendet werden, wenn es klinisch erforderlich ist.
• Fertilität: Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, daher ist die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität unbekannt.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Serplulimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen möglicher Reaktionen wie Müdigkeit sollten Patienten beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis sie sicher sind, dass es sie nicht beeinträchtigt.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Hetronifly ist ein gekühlt zu lagerndes Produkt und wird daher von der Lieferung bis zur Zubereitung der Infusion in der Kühlkette gehalten. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit. Das Arzneimittel wird als 10 ml Konzentrat (100 mg) in einer klaren Glasdurchstechflasche vom Typ I geliefert, eine Durchstechflasche pro Packung.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Verdünnte Lösung: Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden und darf nicht eingefroren werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, was bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C oder darunter) einschließen kann. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank müssen die Durchstechflaschen und/oder intravenösen Beutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung wird von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Hetronifly ist ein Konzentrat, das verdünnt und als intravenöse Infusion im Krankenhaus gegeben wird, und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, in einer Kühlkette bei 2–8 °C.