Serplulimab

Le serplulimab (HLX10) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant, qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des lymphocytes T ; son blocage lève ce frein et renforce les réponses des lymphocytes T, y compris les réponses antitumorales.

Mécanisme d’action

• Blocage de PD-1 : le serplulimab bloque l’interaction de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2. Ces ligands se trouvent sur les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent aussi être exprimés par les tumeurs ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, et leur liaison à PD-1 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines.
• Effet immunitaire : le blocage de la voie de PD-1 potentialise les réponses des lymphocytes T, y compris les réponses antitumorales.
• Occupation du récepteur : dans un essai de phase 1 mené chez 29 patients chinois atteints de tumeurs solides avancées, l’occupation du récepteur PD-1 sur les lymphocytes T périphériques est restée saturée, avec un blocage fonctionnel prolongé, à des doses de 0,3 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré en perfusion intraveineuse, il est donc immédiatement et totalement biodisponible ; les autres voies n’ont pas été étudiées.
• Distribution : volume de distribution d’environ 6,17–6,46 l (analyse de population portant sur 2 110 patients).
• Métabolisme : la voie n’a pas été caractérisée ; le serplulimab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par la dégradation protéique générale.
• Élimination : la clairance après la première dose est de 0,171–0,211 l/jour et diminue au fil du temps de 8,8 % au maximum. La demi-vie à l’état d’équilibre est de 25,0–31,2 jours, et les concentrations résiduelles moyennes à l’état d’équilibre vont de 44,2 à 60,7 µg/ml selon les types de tumeurs. La pharmacocinétique est linéaire sur la plage de 0,3–10 mg/kg toutes les 2 semaines, y compris pour les doses fixes.
• Populations particulières : pas d’études dédiées. L’analyse de population n’a révélé aucune différence de clairance selon l’âge (23–83 ans), l’origine ethnique (patients asiatiques et blancs) ou le statut de performance ECOG (0 ou 1) ; la clairance augmente avec le poids corporel. La fonction rénale (clairance de la créatinine, y compris l’insuffisance légère et modérée) n’a eu aucun effet sur la clairance.

Hetronifly est utilisé chez l’adulte, toujours en association à une chimiothérapie, en traitement de première ligne :

• Cancer bronchique à petites cellules (SCLC) : avec le carboplatine et l’étoposide, SCLC de stade étendu (ES-SCLC).
• Cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), non épidermoïde : avec le carboplatine et le pémétrexed, chez les patients sans mutation positive d’EGFR, d’ALK ou de ROS1 atteints d’un NSCLC localement avancé non éligible à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou d’un NSCLC métastatique.
• NSCLC, épidermoïde : avec le carboplatine et le nab-paclitaxel, NSCLC épidermoïde non résécable, localement avancé ou métastatique.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage (OSCC) : avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, OSCC non résécable, localement avancé, récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS de 5 ou plus.

• Hypersensibilité au serplulimab ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité sont regroupées à partir de 1 343 patients ayant reçu le serplulimab avec une chimiothérapie. Les réactions les plus fréquentes ont été l’anémie (80,2 %), la neutropénie (74,5 %), la leucopénie (71,6 %), la thrombocytopénie (53,8 %), les nausées (44,4 %), la diminution de l’appétit (36,0 %), l’alopécie (33,6 %), l’hypoprotéinémie (31,3 %), l’asthénie (29,9 %) et les vomissements (28,2 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes ont été la neutropénie (46,2 %), la leucopénie (27,3 %), l’anémie (25,8 %), la thrombocytopénie (15,3 %), l’hyponatrémie (6,9 %) et la pneumonie (5,6 %). Les réactions d’origine immunologique les plus fréquentes ont été l’hypothyroïdie (11,5 %), les réactions cutanées d’origine immunologique (7,6 %), l’hyperthyroïdie (7,1 %), la maladie pulmonaire d’origine immunologique (5,5 %), une fonction hépatique anormale (3,2 %), la néphrite et l’insuffisance rénale d’origine immunologique (3,1 %) et la colite d’origine immunologique (1,6 %). Le serplulimab a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 8,1 % des patients, le plus souvent pour une pneumopathie inflammatoire (1,6 %) et une pneumonie (1,3 %). Les fréquences sont des taux toutes causes confondues chez des patients recevant également une chimiothérapie ; elles ne sont donc pas toutes dues au seul serplulimab.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperglycémie ou diabète sucré de type 1, hyperlipidémie, diminution de l’appétit, hypoprotéinémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique, diminution du poids, insomnie, arythmie, toux, douleur thoracique, nausées, constipation, diarrhée, vomissements, augmentation de l’ALAT et de l’ASAT, éruption cutanée, alopécie, douleur musculosquelettique, protéines dans les urines, augmentation de la créatinine sanguine, fièvre, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires, infection cutanée, anomalies des tests de coagulation, granulocytopénie, neutropénie fébrile, réaction liée à la perfusion, thyroïdite, hypoglycémie, paresthésie, céphalées, sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, tachycardie sinusale, troubles de la conduction, bradycardie sinusale, insuffisance cardiaque, augmentation de la troponine, atteinte myocardique, hypertension, vascularite, hypotension, pneumopathie inflammatoire, dyspnée, dysphonie, embolie pulmonaire, dysphagie, douleur abdominale, flatulence, trouble gastro-intestinal, stomatite, dyspepsie, sécheresse buccale, gastrite, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie, atteinte hépatique, prurit, dermatite, arthrite, augmentation de l’urée sanguine, hématurie, atteinte rénale, malaise, œdème, augmentation des phosphatases alcalines, de la myoglobine, de la créatine phosphokinase et de l’amylase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choc septique, réaction anaphylactique, insuffisance surrénalienne, autres troubles thyroïdiens, hypophysite, anomalies des tests de la fonction thyroïdienne, hypoparathyroïdie, vertige, encéphalite d’origine immunologique, neurotoxicité, infarctus cérébral, trouble du goût, troubles de la mémoire, vision trouble, kératite, conjonctivite, ischémie myocardique, épanchement péricardique, myocardite, thrombose veineuse, insuffisance respiratoire, entérite, pancréatite d’origine immunologique, saignement gingival, œsophagite, ulcère gastrique, trouble de la pigmentation, psoriasis, peau sèche, hyperhidrose, dysurie, pollakiurie, frissons.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : infection gastro-intestinale, méningo-encéphalite herpétique, lymphadénite, hypercorticisme, lipoprotéine anormale, dysfonctionnement moteur, myasthénie grave, syndrome myasthénique, cardiomyopathie, nécrolyse épidermique toxique, myosite, augmentation de la lipase.

La pneumopathie inflammatoire, la colite, l’hépatite, la néphrite, les troubles endocriniens, les réactions cutanées, la pancréatite et la myocardite d’origine immunologique peuvent être graves et parfois fatales, et des réactions liées à la perfusion surviennent (voir Précautions particulières).

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée.

• Enzymes CYP : en tant qu’anticorps monoclonal, le serplulimab n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 ni par d’autres enzymes du métabolisme des médicaments ; l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par d’autres médicaments ne devrait donc pas modifier sa pharmacocinétique.
• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs : il convient de les éviter avant de commencer le serplulimab, car ils peuvent interférer avec son activité pharmacodynamique et son efficacité. Après le début du traitement, ils peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique.
• Partenaires de chimiothérapie : pour le carboplatine, l’étoposide, le pémétrexed, le nab-paclitaxel, le cisplatine et le 5-fluorouracile, voir le RCP de chaque médicament.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Hetronifly est réservé à la voie intraveineuse, en perfusion administrée à l’hôpital. Lorsque l’indication le précise (carcinome épidermoïde de l’œsophage), l’expression de PD-L1 est évaluée à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro portant le marquage CE pour cet usage ou, à défaut, d’un autre test validé.

• Perfusion : la vitesse de perfusion initiale peut aller jusqu’à 100 ml par heure. Si la première perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être raccourcies à 30 minutes (± 10 minutes).
• Avec une chimiothérapie : Hetronifly est administré en premier, puis la chimiothérapie le même jour, avec des poches de perfusion distinctes.
• Pas d’injection rapide : il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. La dose totale est diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Doses recommandées

• SCLC : 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines pendant les phases d’induction et d’entretien, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Pendant la phase d’induction (4 cycles), le carboplatine est administré le jour 1 et l’étoposide les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 3 semaines.
• NSCLC non épidermoïde : 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines. Pendant la phase d’induction (4 cycles), le carboplatine et le pémétrexed sont administrés le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines ; pendant l’entretien, le pémétrexed est poursuivi à la discrétion du médecin.
• NSCLC épidermoïde : 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines. Pendant la phase d’induction (4–6 cycles), le carboplatine est administré le jour 1 et le nab-paclitaxel les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 3 semaines.
• OSCC : 3,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Pendant la phase d’induction, le cisplatine est administré le jour 1 de chaque cycle de 2 semaines pendant 8 cycles au maximum, et le 5-fluorouracile le jour 1 de chaque cycle de 2 semaines pendant 12 cycles au maximum.
• Pour les médicaments associés, voir le RCP de chaque médicament.

Report ou arrêt de la dose

Une augmentation ou une réduction de la dose d’Hetronifly n’est pas recommandée. Une interruption ou un arrêt peut être nécessaire selon la sécurité et la tolérance individuelles, et une interruption pouvant aller jusqu’à 12 semaines pour des raisons de tolérance est acceptable. Le RCP (tableau 1) précise comment prendre en charge les effets indésirables d’origine immunologique selon la réaction et le grade.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine 60–89 ml/min) ou modérée (30–59 ml/min) ; les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance sévère (15–29 ml/min) et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère. Les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance modérée et inexistantes en cas d’insuffisance sévère ; aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée du serplulimab dans la population pédiatrique.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Évaluation de PD-L1

Lorsque le statut PD-L1 est évalué, il convient de choisir une méthode bien validée afin de réduire au minimum les résultats faussement négatifs ou faussement positifs.

Effets indésirables d’origine immunologique

Ils sont survenus, y compris sous forme de cas graves et fatals, et peuvent toucher plus d’un système de l’organisme à la fois. La plupart étaient réversibles et ont été pris en charge par l’interruption du traitement, les corticoïdes et les soins de support, mais ils sont aussi survenus jusqu’à 3,6 mois après la dernière dose. En cas de réaction suspectée, la cause est confirmée ou les autres causes sont écartées, le traitement est interrompu selon la gravité et un corticoïde est administré. Le serplulimab est interrompu jusqu’au retour au grade 1 pour la plupart des réactions de grade 2 et certaines de grade 3 ou 4, et arrêté définitivement pour toute réaction de grade 4 et certaines de grade 3. Pour les réactions de grade 3 et 4, et certaines de grade 2 (par exemple une pneumopathie inflammatoire ou une myocardite), un corticoïde (prednisone ou équivalent, 1–2 mg/kg/jour) est administré jusqu’à l’amélioration au grade 1, puis réduit progressivement sur au moins 1 mois, car une diminution rapide peut faire réapparaître la réaction. Un immunosuppresseur non corticoïde (par exemple l’infliximab) est ajouté en l’absence d’amélioration.

• Atteinte pulmonaire : les patients sont surveillés pour détecter une pneumopathie inflammatoire (modifications radiographiques, dyspnée, hypoxie) ; le diagnostic est confirmé par imagerie et les autres causes sont écartées.
• Colite : douleur abdominale, diarrhée, ou mucus ou sang dans les selles ; le risque de perforation gastro-intestinale doit être pris en compte.
• Hépatite : la fonction hépatique et la bilirubine sont surveillées chaque mois, plus souvent en cas d’hépatite.
• Néphrite et insuffisance rénale : la fonction rénale est surveillée chaque mois ; la plupart des patients présentent une élévation asymptomatique de la créatinine.
• Troubles endocriniens : une maladie thyroïdienne (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite), une hypophysite, une insuffisance surrénalienne et une hyperglycémie ou un diabète de type 1 peuvent survenir. Le serplulimab est interrompu en cas de maladie symptomatique de grade 2 ou 3 et un traitement hormonal ou insulinique substitutif est instauré si nécessaire ; il est arrêté définitivement en cas de maladie engageant le pronostic vital.
• Réactions cutanées : en cas d’éruption de grade 3, il est interrompu ; en cas d’éruption de grade 4, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, il est arrêté définitivement.
• Pancréatite : l’amylase et la lipase sériques sont surveillées ; en cas de pancréatite de grade 4 ou récurrente, il est arrêté définitivement.
• Myocardite : confirmée par les enzymes myocardiques après exclusion des autres causes ; en cas de myocardite de grade 3 ou 4, il est arrêté définitivement, et la reprise après une myocardite de grade 2 nécessite une discussion multidisciplinaire.
• Uvéite et autres réactions : si une uvéite survient avec d’autres réactions d’origine immunologique telles que le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des corticoïdes systémiques sont administrés pour prévenir une cécité permanente. Une thrombocytopénie, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde, une encéphalite d’origine immunologique, une myasthénie grave et un syndrome myasthénique ont aussi été d’issue fatale ou ont engagé le pronostic vital dans les essais ; les patients doivent connaître les symptômes de la myasthénie (faiblesse musculaire, fatigabilité).

Réactions liées à la perfusion

Les patients sont surveillés pour détecter des signes. En cas de réactions de grade 1, la perfusion peut être poursuivie sous surveillance étroite ; en cas de grade 2, le débit est réduit ou la perfusion interrompue, et un antipyrétique et des antihistaminiques peuvent être envisagés. Pour le grade 3 ou supérieur, la perfusion est arrêtée immédiatement et le traitement est arrêté définitivement.

Patients exclus des essais

Les essais cliniques ont exclu les patients atteints d’une maladie auto-immune active ou antérieure, d’une tuberculose active, d’une hépatite B ou C ou d’une infection par le VIH, ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose, présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 14 jours, ayant des antécédents de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle, des métastases cérébrales actives, une maladie cardiovasculaire significative (par exemple un infarctus du myocarde dans les six derniers mois), une hypersensibilité à un autre anticorps monoclonal, ou ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon de 10 ml contient 0,98 mmol (22,5 mg) de sodium, soit 1,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte, et 2,0 mg de polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Carte patient

Le prescripteur doit discuter des risques du serplulimab avec le patient, qui reçoit une carte patient à chaque prescription.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
• Grossesse : aucune donnée. Les études animales montrent que l’inhibition de la voie de PD-1 provoque une toxicité embryofœtale, et, en tant qu’anticorps IgG4, le serplulimab peut traverser le placenta pour atteindre le fœtus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si le serplulimab passe dans le lait maternel humain. Les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel durant les premiers jours après la naissance, puis diminuent rapidement à de faibles taux ; un risque pour le nourrisson allaité ne peut donc être exclu pendant cette courte période ; ensuite, le serplulimab pourrait être utilisé pendant l’allaitement si cela est cliniquement nécessaire.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée ; l’effet sur la fertilité masculine et féminine est donc inconnu.

Effets sur la conduite de véhicules

Le serplulimab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de réactions possibles telles que la fatigue, les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines, jusqu’à ce qu’ils soient certains que cela ne les affecte pas.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière. Hetronifly est un produit réfrigéré ; il est donc maintenu dans la chaîne du froid depuis la livraison jusqu’à la préparation de la perfusion. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation. Le médicament est fourni sous forme de 10 ml de concentré (100 mg) dans un flacon en verre transparent de type I, un flacon par boîte.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution diluée : d’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement et ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, ce qui peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (25 °C ou moins). En cas de conservation au réfrigérateur, les flacons et/ou les poches intraveineuses doivent revenir à température ambiante avant utilisation.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Hetronifly est un concentré qui est dilué puis administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, en chaîne du froid à 2–8 °C.