Серплулимаб

Серплулимаб (HLX10) — гуманизированное моноклональное антитело IgG4, получаемое в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК, которое связывается с рецептором программируемой клеточной смерти 1 (PD-1). PD-1 — негативный регулятор активности Т-клеток; его блокада снимает этот тормоз и усиливает ответ Т-клеток, в том числе противоопухолевый.

Механизм действия

• Блокада PD-1: серплулимаб блокирует взаимодействие PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2. Эти лиганды присутствуют на антигенпрезентирующих клетках и могут также экспрессироваться опухолями или другими клетками микроокружения опухоли; их связывание с PD-1 подавляет пролиферацию Т-клеток и секрецию цитокинов.
• Иммунный эффект: блокада пути PD-1 усиливает ответ Т-клеток, в том числе противоопухолевый.
• Занятость рецепторов: в исследовании фазы 1 с участием 29 китайских пациентов с распространёнными солидными опухолями занятость рецепторов PD-1 на периферических Т-клетках оставалась насыщенной, с устойчивой функциональной блокадой, при дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 2 недели.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенной инфузией, поэтому биодоступность немедленная и полная; другие пути введения не изучались.
• Распределение: объём распределения около 6,17–6,46 л (популяционный анализ 2 110 пациентов).
• Метаболизм: путь не охарактеризован; ожидается, что серплулимаб расщепляется до малых пептидов и аминокислот в ходе общего распада белков.
• Выведение: клиренс после первой дозы составляет 0,171–0,211 л/сут и со временем снижается не более чем на 8,8%. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 25,0–31,2 дня, а средние минимальные концентрации в равновесном состоянии при разных типах опухолей составляют от 44,2 до 60,7 мкг/мл. Фармакокинетика линейна в диапазоне 0,3–10 мг/кг каждые 2 недели, включая фиксированные дозы.
• Особые группы пациентов: специальных исследований не проводилось. Популяционный анализ не выявил различий в клиренсе в зависимости от возраста (23–83 года), расы (пациенты азиатской и европеоидной расы) или статуса по шкале ECOG (0 или 1); клиренс повышается с увеличением массы тела. Функция почек (клиренс креатинина, включая лёгкое и умеренное нарушение) не влияла на клиренс.

Hetronifly применяется у взрослых, всегда в комбинации с химиотерапией, для терапии первой линии:

• Мелкоклеточный рак лёгкого (SCLC): с карбоплатином и этопозидом, SCLC распространённой стадии (ES-SCLC).
• Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC), неплоскоклеточный: с карбоплатином и пеметрекседом, у пациентов без положительных мутаций EGFR, ALK или ROS1 с местнораспространённым NSCLC, не подходящим для хирургического лечения или лучевой терапии, или с метастатическим NSCLC.
• NSCLC, плоскоклеточный: с карбоплатином и наб-паклитакселом, нерезектабельный местнораспространённый или метастатический плоскоклеточный NSCLC.
• Плоскоклеточный рак пищевода (OSCC): с химиотерапией на основе фторпиримидина и платины, нерезектабельный местнораспространённый, рецидивирующий или метастатический OSCC, опухоли которого экспрессируют PD-L1 с CPS 5 или более.

• Гиперчувствительность к серплулимабу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности объединены по 1 343 пациентам, получавшим серплулимаб с химиотерапией. Наиболее частыми реакциями были анемия (80,2%), нейтропения (74,5%), лейкопения (71,6%), тромбоцитопения (53,8%), тошнота (44,4%), снижение аппетита (36,0%), алопеция (33,6%), гипопротеинемия (31,3%), астения (29,9%) и рвота (28,2%). Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше были нейтропения (46,2%), лейкопения (27,3%), анемия (25,8%), тромбоцитопения (15,3%), гипонатриемия (6,9%) и пневмония (5,6%). Наиболее частыми иммуноопосредованными реакциями были гипотиреоз (11,5%), иммуноопосредованные кожные реакции (7,6%), гипертиреоз (7,1%), иммуноопосредованное заболевание лёгких (5,5%), нарушение функции печени (3,2%), иммуноопосредованный нефрит и почечная недостаточность (3,1%) и иммуноопосредованный колит (1,6%). Серплулимаб был отменён из-за нежелательных реакций у 8,1% пациентов, чаще всего из-за пневмонита (1,6%) и пневмонии (1,3%). Указанные частоты — это показатели по всем причинам у пациентов, одновременно получавших химиотерапию, поэтому не все они обусловлены одним лишь серплулимабом.

Очень частые (≥1/10): пневмония, нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения, гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия или сахарный диабет 1 типа, гиперлипидемия, снижение аппетита, гипопротеинемия, гиперурикемия, нарушение электролитного баланса, снижение массы тела, бессонница, аритмия, кашель, боль в грудной клетке, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение АЛТ и АСТ, сыпь, алопеция, скелетно-мышечная боль, белок в моче, повышение креатинина в крови, лихорадка, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, инфекция дыхательных путей, кожная инфекция, отклонения в тестах свёртывания крови, гранулоцитопения, фебрильная нейтропения, инфузионная реакция, тиреоидит, гипогликемия, парестезия, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, синусовая тахикардия, нарушения проводимости, синусовая брадикардия, сердечная недостаточность, повышение тропонина, повреждение миокарда, артериальная гипертензия, васкулит, артериальная гипотензия, пневмонит, одышка, дисфония, тромбоэмболия лёгочной артерии, дисфагия, боль в животе, метеоризм, желудочно-кишечное расстройство, стоматит, диспепсия, сухость во рту, гастрит, повышение гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия, поражение печени, зуд, дерматит, артрит, повышение мочевины в крови, гематурия, поражение почек, недомогание, отёк, повышение щелочной фосфатазы, миоглобина, креатинфосфокиназы и амилазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): септический шок, анафилактическая реакция, надпочечниковая недостаточность, другие заболевания щитовидной железы, гипофизит, отклонения в тестах функции щитовидной железы, гипопаратиреоз, вертиго, иммуноопосредованный энцефалит, нейротоксичность, инфаркт мозга, нарушение вкуса, нарушение памяти, нечёткость зрения, кератит, конъюнктивит, ишемия миокарда, перикардиальный выпот, миокардит, венозный тромбоз, дыхательная недостаточность, энтерит, иммуноопосредованный панкреатит, кровоточивость дёсен, эзофагит, язва желудка, нарушение пигментации, псориаз, сухость кожи, гипергидроз, дизурия, поллакиурия, озноб.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): желудочно-кишечная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, лимфаденит, гиперадренокортицизм, аномальные липопротеины, двигательная дисфункция, миастения гравис, миастенический синдром, кардиомиопатия, токсический эпидермальный некролиз, миозит, повышение липазы.

Иммуноопосредованные пневмонит, колит, гепатит, нефрит, эндокринные нарушения, кожные реакции, панкреатит и миокардит могут быть тяжёлыми и иногда смертельными, а также возникают инфузионные реакции (см. раздел «Особые указания»).

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

• Ферменты CYP: как моноклональное антитело, серплулимаб не метаболизируется цитохромом P450 или другими ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, поэтому ингибирование или индукция этих ферментов другими лекарственными средствами, как ожидается, не изменит его фармакокинетику.
• Системные кортикостероиды и иммунодепрессанты: следует избегать их применения до начала терапии серплулимабом, поскольку они могут влиять на его фармакодинамическую активность и эффективность. После начала терапии их можно использовать для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.
• Партнёры по химиотерапии: сведения о карбоплатине, этопозиде, пеметрекседе, наб-паклитакселе, цисплатине и 5-фторурациле см. в SmPC каждого препарата.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рака. Hetronifly предназначен только для внутривенного применения в виде инфузии, проводимой в больнице. Если это предусмотрено показанием (плоскоклеточный рак пищевода), экспрессию PD-L1 оценивают с помощью диагностического изделия in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели, или, при его отсутствии, другого валидированного теста.

• Инфузия: начальная скорость инфузии — до 100 мл в час. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии можно сократить до 30 минут (± 10 минут).
• С химиотерапией: сначала вводят Hetronifly, затем в тот же день — химиотерапию, используя отдельные инфузионные мешки.
• Не струйно: препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Общую дозу разводят в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

Рекомендуемые дозы

• SCLC: 4,5 мг/кг каждые 3 недели как в фазе индукции, так и в фазе поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В фазе индукции (4 цикла) карбоплатин вводят в 1-й день, а этопозид — в 1-й, 2-й и 3-й дни каждого 3-недельного цикла.
• Неплоскоклеточный NSCLC: 4,5 мг/кг каждые 3 недели. В фазе индукции (4 цикла) карбоплатин и пеметрексед вводят в 1-й день каждого 3-недельного цикла; при поддерживающей терапии пеметрексед продолжают по усмотрению врача.
• Плоскоклеточный NSCLC: 4,5 мг/кг каждые 3 недели. В фазе индукции (4–6 циклов) карбоплатин вводят в 1-й день, а наб-паклитаксел — в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 3-недельного цикла.
• OSCC: 3,0 мг/кг каждые 2 недели. В фазе индукции цисплатин вводят в 1-й день каждого 2-недельного цикла до 8 циклов, а 5-фторурацил — в 1-й день каждого 2-недельного цикла до 12 циклов.
• Сведения о партнёрах по комбинации см. в SmPC каждого препарата.

Отсрочка дозы или отмена

Повышение или снижение дозы Hetronifly не рекомендуется. В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться приостановка или отмена; приостановка на срок до 12 недель по причине переносимости допустима. В SmPC (таблица 1) изложено, как вести иммуноопосредованные нежелательные реакции в зависимости от реакции и степени тяжести.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) или умеренном (30–59 мл/мин) нарушении; данных при тяжёлом нарушении (15–29 мл/мин) недостаточно, и рекомендации по дозе дать нельзя.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении. Данных при умеренном нарушении недостаточно, а при тяжёлом нарушении они отсутствуют, поэтому рекомендации по дозе дать нельзя.
• Дети и подростки: соответствующего применения серплулимаба в педиатрической популяции не существует.

Прослеживаемость

Название и номер серии вводимого препарата следует чётко регистрировать.

Оценка PD-L1

При оценке статуса PD-L1 следует выбирать хорошо валидированный метод, чтобы свести к минимуму ложноотрицательные или ложноположительные результаты.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Они возникали, в том числе тяжёлые и смертельные случаи, и могут одновременно затрагивать более одной системы организма. Большинство из них были обратимыми и контролировались приостановкой лечения, кортикостероидами и поддерживающей терапией, однако они возникали и вплоть до 3,6 месяца после последней дозы. При подозрении на реакцию подтверждают её причину или исключают другие причины, приостанавливают лечение в зависимости от тяжести и назначают кортикостероид. Серплулимаб приостанавливают до восстановления до 1-й степени при большинстве реакций 2-й степени и некоторых реакциях 3-й или 4-й степени и окончательно отменяют при любой реакции 4-й степени и некоторых реакциях 3-й степени. При реакциях 3-й и 4-й степени и некоторых реакциях 2-й степени (например, пневмоните или миокардите) назначают кортикостероид (преднизон или эквивалент 1–2 мг/кг/сут) до улучшения до 1-й степени, затем дозу постепенно снижают в течение не менее 1 месяца, поскольку быстрое снижение дозы может привести к возврату реакции. Если улучшения нет, добавляют иммунодепрессант, не относящийся к кортикостероидам (например, инфликсимаб).

• Заболевание лёгких: за пациентами наблюдают для выявления пневмонита (рентгенологические изменения, одышка, гипоксия); диагноз подтверждают методами визуализации и исключают другие причины.
• Колит: боль в животе, диарея, слизь или кровь в стуле; следует учитывать риск перфорации желудочно-кишечного тракта.
• Гепатит: функцию печени и билирубин контролируют каждый месяц, чаще — при развитии гепатита.
• Нефрит и почечная недостаточность: функцию почек контролируют каждый месяц; у большинства пациентов отмечается бессимптомное повышение креатинина.
• Эндокринные нарушения: могут развиться заболевание щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит), гипофизит, надпочечниковая недостаточность и гипергликемия или сахарный диабет 1 типа. Серплулимаб приостанавливают при симптомном заболевании 2-й или 3-й степени и при необходимости начинают заместительную терапию гормонами или инсулином; при угрожающем жизни заболевании препарат окончательно отменяют.
• Кожные реакции: при сыпи 3-й степени препарат приостанавливают; при сыпи 4-й степени, синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе его окончательно отменяют.
• Панкреатит: контролируют амилазу и липазу сыворотки; при панкреатите 4-й степени или рецидивирующем панкреатите препарат окончательно отменяют.
• Миокардит: подтверждается определением миокардиальных ферментов при исключении других причин; при миокардите 3-й или 4-й степени препарат окончательно отменяют, а возобновление лечения после миокардита 2-й степени требует междисциплинарного обсуждения.
• Увеит и другие реакции: если увеит возникает вместе с другими иммуноопосредованными реакциями, такими как синдром Фогта-Коянаги-Харада, назначают системные кортикостероиды для предотвращения необратимой слепоты. Тромбоцитопения, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, иммуноопосредованный энцефалит, миастения гравис и миастенический синдром также приводили в исследованиях к смерти или угрожали жизни; пациенты должны знать симптомы миастении (мышечная слабость, быстрая утомляемость).

Инфузионные реакции

За пациентами наблюдают для выявления признаков. При реакциях 1-й степени инфузию можно продолжать при тщательном наблюдении; при реакциях 2-й степени скорость снижают или инфузию прерывают, и можно рассмотреть назначение жаропонижающего средства и антигистаминных препаратов. При реакциях 3-й степени или выше инфузию немедленно прекращают, а лечение окончательно отменяют.

Пациенты, исключённые из исследований

В клинические исследования не включали пациентов с активным или перенесённым аутоиммунным заболеванием, активным туберкулёзом, гепатитом B или C либо ВИЧ-инфекцией, получавших живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до первой дозы, с активной инфекцией, требующей системной противоинфекционной терапии в течение 14 дней, с пневмонитом или интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе, с активными метастазами в головной мозг, со значимым сердечно-сосудистым заболеванием (например, инфарктом миокарда в течение полугода), с гиперчувствительностью к другому моноклональному антителу или получавших системные иммунодепрессивные препараты в течение 2 недель до первой дозы.

Вспомогательные вещества с известным действием

Каждый флакон объёмом 10 мл содержит 0,98 ммоль (22,5 мг) натрия, что составляет 1,1% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого — 2 г, и 2,0 мг полисорбата 80, который может вызывать аллергические реакции.

Карта пациента

Врач, выписывающий препарат, должен обсудить с пациентом риски серплулимаба; пациент получает карту пациента с каждым рецептом.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных нет. Исследования на животных показывают, что ингибирование пути PD-1 вызывает эмбриофетальную токсичность, а как антитело IgG4 серплулимаб может проникать через плаценту к плоду. Применение при беременности или у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли серплулимаб в грудное молоко человека. Иммуноглобулин G человека обнаруживается в грудном молоке в первые несколько дней после рождения, вскоре снижаясь до низких уровней, поэтому риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, в этот короткий период исключить нельзя; в дальнейшем серплулимаб можно было бы применять во время грудного вскармливания при клинической необходимости.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились, поэтому влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Серплулимаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат на них не влияет.

Хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранят в оригинальной упаковке для защиты от света. Hetronifly — препарат, требующий хранения в холодильнике, поэтому от поставки до приготовления инфузии он находится в холодовой цепи. Условия хранения после разведения см. в разделе «Срок годности». Препарат поставляется в виде 10 мл концентрата (100 мг) во флаконе из прозрачного стекла типа I, по одному флакону в упаковке.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Разбавленный раствор: с микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно, замораживать его нельзя. Если раствор не использован сразу, время и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя и не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, что может включать до 6 часов при комнатной температуре (25 °C или ниже). Если раствор хранился в холодильнике, флаконы и/или внутривенные мешки перед использованием должны достичь комнатной температуры.

Отпускается только по рецепту (Rx). Лечение начинает и проводит под наблюдением врач, имеющий опыт лечения рака. Hetronifly — концентрат, который разводят и вводят внутривенной инфузией в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в холодовой цепи при 2–8 °C.