Serplulimab

Serplulimab (HLX10) is een gehumaniseerd monoklonaal IgG4-antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie, dat bindt aan de geprogrammeerde-celdood-1 (PD-1)-receptor. PD-1 is een negatieve regulator van de T-celactiviteit; blokkade ervan heft die rem op en versterkt de T-celreacties, waaronder antitumorreacties.

Werkingsmechanisme

• PD-1-blokkade: serplulimab blokkeert de interactie van PD-1 met zijn liganden PD-L1 en PD-L2. Deze liganden worden aangetroffen op antigeenpresenterende cellen en kunnen ook tot expressie worden gebracht door tumoren of andere cellen in de tumormicro-omgeving, en hun binding aan PD-1 remt de T-celproliferatie en de cytokinesecretie.
• Immuuneffect: blokkade van de PD-1-route versterkt de T-celreacties, waaronder antitumorreacties.
• Receptorbezetting: in een fase 1-studie bij 29 Chinese patiënten met gevorderde solide tumoren bleef de PD-1-receptorbezetting op perifere T-cellen verzadigd, met aanhoudende functionele blokkade, bij doses van 0,3 tot 10 mg/kg om de 2 weken.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt gegeven als intraveneuze infusie en is daarom onmiddellijk en volledig biologisch beschikbaar; andere toedieningswegen zijn niet onderzocht.
• Distributie: distributievolume ongeveer 6,17–6,46 l (populatieanalyse bij 2.110 patiënten).
• Metabolisme: de route is niet gekarakteriseerd; verwacht wordt dat serplulimab door algemene eiwitafbraak wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de klaring na de eerste dosis is 0,171–0,211 l/dag en daalt in de loop van de tijd met maximaal 8,8%. De halfwaardetijd bij steady state is 25,0–31,2 dagen en de gemiddelde dalconcentraties bij steady state variëren van 44,2 tot 60,7 µg/ml over de tumortypen. De farmacokinetiek is lineair over 0,3–10 mg/kg om de 2 weken, inclusief vaste doses.
• Speciale populaties: geen specifieke studies. De populatieanalyse vond geen verschil in klaring naar leeftijd (23–83 jaar), ras (Aziatische en blanke patiënten) of ECOG-performancestatus (0 of 1); de klaring neemt toe met het lichaamsgewicht. De nierfunctie (creatinineklaring, inclusief lichte en matige nierfunctiestoornis) had geen effect op de klaring.

Hetronifly wordt gebruikt bij volwassenen, altijd in combinatie met chemotherapie, voor de eerstelijnsbehandeling van:

• Kleincellig longcarcinoom (SCLC): met carboplatine en etoposide, SCLC in het uitgebreide stadium (ES-SCLC).
• Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), niet-plaveiselcel: met carboplatine en pemetrexed, bij patiënten zonder positieve EGFR-, ALK- of ROS1-mutaties met lokaal gevorderd NSCLC dat niet geschikt is voor chirurgie of radiotherapie, of met gemetastaseerd NSCLC.
• NSCLC, plaveiselcel: met carboplatine en nab-paclitaxel, irresectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcel-NSCLC.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (OSCC): met chemotherapie op basis van fluoropyrimidine en platina, irresectabel, lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd OSCC waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een CPS van 5 of meer.

• Overgevoeligheid voor serplulimab of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn gepoold uit 1.343 patiënten die serplulimab met chemotherapie kregen. De meest voorkomende reacties waren anemie (80,2%), neutropenie (74,5%), leukopenie (71,6%), trombocytopenie (53,8%), misselijkheid (44,4%), verminderde eetlust (36,0%), alopecia (33,6%), hypoproteïnemie (31,3%), asthenie (29,9%) en braken (28,2%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger waren neutropenie (46,2%), leukopenie (27,3%), anemie (25,8%), trombocytopenie (15,3%), hyponatriëmie (6,9%) en pneumonie (5,6%). De meest voorkomende immuungerelateerde reacties waren hypothyreoïdie (11,5%), immuungerelateerde huidreacties (7,6%), hyperthyreoïdie (7,1%), immuungerelateerde longaandoening (5,5%), afwijkende leverfunctie (3,2%), immuungerelateerde nefritis en nierinsufficiëntie (3,1%) en immuungerelateerde colitis (1,6%). Serplulimab werd bij 8,1% van de patiënten gestopt vanwege bijwerkingen, het vaakst vanwege pneumonitis (1,6%) en pneumonie (1,3%). De frequenties zijn percentages voor alle oorzaken bij patiënten die ook chemotherapie kregen en zijn dus niet allemaal aan serplulimab alleen toe te schrijven.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, lymfopenie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hyperglykemie of diabetes mellitus type 1, hyperlipidemie, verminderde eetlust, hypoproteïnemie, hyperurikemie, verstoorde elektrolytenbalans, gewichtsafname, slapeloosheid, aritmie, hoesten, pijn op de borst, misselijkheid, obstipatie, diarree, braken, verhoogd ALAT en ASAT, huiduitslag, alopecia, pijn van het skeletspierstelsel, eiwit in de urine, verhoogd creatinine in het bloed, pyrexie, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, luchtweginfectie, huidinfectie, afwijkende stollingstests, granulocytopenie, febriele neutropenie, infusiegerelateerde reactie, thyreoïditis, hypoglykemie, paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, sinustachycardie, geleidingsstoornissen, sinusbradycardie, hartfalen, verhoogd troponine, myocardschade, hypertensie, vasculitis, hypotensie, pneumonitis, dyspneu, dysfonie, longembolie, dysfagie, buikpijn, flatulentie, maag-darmaandoening, stomatitis, dyspepsie, droge mond, gastritis, verhoogd gamma-glutamyltransferase, hyperbilirubinemie, leverbeschadiging, pruritus, dermatitis, artritis, verhoogd ureum in het bloed, hematurie, nierbeschadiging, malaise, oedeem, verhoogd alkalische fosfatase, myoglobine, creatinefosfokinase en amylase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): septische shock, anafylactische reactie, bijnierinsufficiëntie, andere schildklieraandoeningen, hypofysitis, afwijkende schildklierfunctietests, hypoparathyreoïdie, vertigo, immuungerelateerde encefalitis, neurotoxiciteit, herseninfarct, smaakstoornis, geheugenstoornis, wazig zien, keratitis, conjunctivitis, myocardischemie, pericardiale effusie, myocarditis, veneuze trombose, ademhalingsinsufficiëntie, enteritis, immuungerelateerde pancreatitis, tandvleesbloeding, oesofagitis, maagzweer, pigmentatiestoornis, psoriasis, droge huid, hyperhidrose, dysurie, pollakisurie, koude rillingen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): gastro-intestinale infectie, herpetische meningo-encefalitis, lymfadenitis, hyperadrenocorticisme, afwijkend lipoproteïne, motorische disfunctie, myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, cardiomyopathie, toxische epidermale necrolyse, myositis, verhoogd lipase.

Immuungerelateerde pneumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocriene aandoeningen, huidreacties, pancreatitis en myocarditis kunnen ernstig en soms fataal zijn, en infusiegerelateerde reacties komen voor (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Er zijn geen onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd.

• CYP-enzymen: als monoklonaal antilichaam wordt serplulimab niet gemetaboliseerd door cytochroom P450 of andere geneesmiddelmetaboliserende enzymen, dus remming of inductie van deze enzymen door andere geneesmiddelen zal naar verwachting de farmacokinetiek ervan niet veranderen.
• Systemische corticosteroïden en immunosuppressiva: vermijd deze vóór de start van serplulimab, omdat ze de farmacodynamische activiteit en werkzaamheid ervan kunnen verstoren. Na de start kunnen ze worden gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.
• Chemotherapiepartners: zie voor carboplatine, etoposide, pemetrexed, nab-paclitaxel, cisplatine en 5-fluorouracil de SmPC van elk geneesmiddel.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Hetronifly is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik, als infusie die in het ziekenhuis wordt gegeven. Wanneer de indicatie dit vermeldt (plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm), wordt de PD-L1-expressie beoordeeld met een voor dat doel bestemd in-vitrodiagnosticum met CE-markering of, als er geen beschikbaar is, met een andere gevalideerde test.

• Infusie: de aanvangssnelheid van de infusie is maximaal 100 ml per uur. Als de eerste infusie goed wordt verdragen, kunnen latere infusies worden verkort tot 30 minuten (± 10 minuten).
• Met chemotherapie: Hetronifly wordt eerst gegeven, daarna op dezelfde dag de chemotherapie, met afzonderlijke infusiezakken.
• Geen snelle injectie: het mag niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie of bolusinjectie. De totale dosis wordt verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Aanbevolen doses

• SCLC: 4,5 mg/kg om de 3 weken in zowel de inductie- als de onderhoudsfase, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. In de inductiefase (4 cycli) wordt carboplatine gegeven op dag 1 en etoposide op dag 1, 2 en 3 van elke cyclus van 3 weken.
• Niet-plaveiselcel-NSCLC: 4,5 mg/kg om de 3 weken. In de inductiefase (4 cycli) worden carboplatine en pemetrexed gegeven op dag 1 van elke cyclus van 3 weken; tijdens onderhoud wordt pemetrexed voortgezet naar goeddunken van de arts.
• Plaveiselcel-NSCLC: 4,5 mg/kg om de 3 weken. In de inductiefase (4–6 cycli) wordt carboplatine gegeven op dag 1 en nab-paclitaxel op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 3 weken.
• OSCC: 3,0 mg/kg om de 2 weken. In de inductiefase wordt cisplatine gegeven op dag 1 van elke cyclus van 2 weken gedurende maximaal 8 cycli, en 5-fluorouracil op dag 1 van elke cyclus van 2 weken gedurende maximaal 12 cycli.
• Zie voor de combinatiepartners de SmPC van elk geneesmiddel.

Uitstel van de dosis of stopzetting

Dosisverhoging of -verlaging van Hetronifly wordt niet aanbevolen. Onderbreking of stopzetting kan nodig zijn op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid, en onderbreking tot 12 weken vanwege verdraagbaarheid is aanvaardbaar. De SmPC (Tabel 1) beschrijft hoe immuungerelateerde bijwerkingen per reactie en graad moeten worden aangepakt.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring 60–89 ml/min) of matige (30–59 ml/min) nierfunctiestoornis; de gegevens zijn onvoldoende bij ernstige nierfunctiestoornis (15–29 ml/min) en er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte leverfunctiestoornis. De gegevens zijn onvoldoende bij matige en ontbreken bij ernstige leverfunctiestoornis, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik van serplulimab in de pediatrische populatie.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

PD-L1-beoordeling

Wanneer de PD-L1-status wordt beoordeeld, moet een goed gevalideerde methode worden gekozen om fout-negatieve of fout-positieve resultaten tot een minimum te beperken.

Immuungerelateerde bijwerkingen

Deze zijn opgetreden, ook ernstige en fatale gevallen, en kunnen meerdere orgaansystemen tegelijk treffen. De meeste waren reversibel en werden behandeld door onderbreking van de behandeling, corticosteroïden en ondersteunende zorg, maar ze zijn ook tot 3,6 maanden na de laatste dosis opgetreden. Bij een vermoede reactie wordt de oorzaak bevestigd of worden andere oorzaken uitgesloten, wordt de behandeling onderbroken naargelang de ernst en wordt een corticosteroïd gegeven. Serplulimab wordt onderbroken tot herstel tot graad 1 bij de meeste reacties van graad 2 en sommige van graad 3 of 4, en definitief gestopt bij elke reactie van graad 4 en sommige van graad 3. Bij reacties van graad 3 en 4, en sommige van graad 2 (bijvoorbeeld pneumonitis of myocarditis), wordt een corticosteroïd (prednison of equivalent 1–2 mg/kg/dag) gegeven tot verbetering tot graad 1 en vervolgens afgebouwd over ten minste 1 maand, omdat snel afbouwen de reactie kan doen terugkeren. Een niet-corticosteroïde immunosuppressivum (bijvoorbeeld infliximab) wordt toegevoegd als er geen verbetering optreedt.

• Longaandoening: patiënten worden gecontroleerd op pneumonitis (radiografische veranderingen, dyspneu, hypoxie); de diagnose wordt bevestigd met beeldvorming en andere oorzaken worden uitgesloten.
• Colitis: buikpijn, diarree, of slijm of bloed in de ontlasting; het risico op gastro-intestinale perforatie moet worden overwogen.
• Hepatitis: leverfunctie en bilirubine worden elke maand gecontroleerd, vaker als hepatitis optreedt.
• Nefritis en nierinsufficiëntie: de nierfunctie wordt elke maand gecontroleerd; de meeste patiënten hebben een asymptomatische stijging van het creatinine.
• Endocriene aandoeningen: schildklieraandoeningen (hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoïditis), hypofysitis, bijnierinsufficiëntie en hyperglykemie of type 1-diabetes kunnen optreden. Serplulimab wordt onderbroken bij symptomatische aandoeningen van graad 2 of 3 en hormoon- of insulinevervanging wordt zo nodig gestart; het wordt definitief gestopt bij levensbedreigende aandoeningen.
• Huidreacties: bij huiduitslag van graad 3 wordt het onderbroken; bij huiduitslag van graad 4, het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse wordt het definitief gestopt.
• Pancreatitis: serumamylase en -lipase worden gecontroleerd; bij pancreatitis van graad 4 of recidiverende pancreatitis wordt het definitief gestopt.
• Myocarditis: bevestigd door myocardenzymen met uitsluiting van andere oorzaken; bij myocarditis van graad 3 of 4 wordt het definitief gestopt, en hervatting na myocarditis van graad 2 vereist een multidisciplinair overleg.
• Uveïtis en andere reacties: als uveïtis optreedt samen met andere immuungerelateerde reacties zoals het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, worden systemische corticosteroïden gegeven om blijvende blindheid te voorkomen. Trombocytopenie, acuut coronair syndroom, myocardinfarct, immuungerelateerde encefalitis, myasthenia gravis en myasthenisch syndroom zijn in studies ook fataal of levensbedreigend geweest; patiënten moeten de symptomen van myasthenie kennen (spierzwakte, snel moe zijn).

Infusiegerelateerde reacties

Patiënten worden gecontroleerd op tekenen. Bij reacties van graad 1 kan de infusie onder nauwlettende controle worden voortgezet; bij graad 2 wordt de snelheid verlaagd of de infusie onderbroken, en kunnen een antipyretisch middel en antihistaminica worden overwogen. Bij graad 3 of hoger wordt de infusie onmiddellijk gestopt en de behandeling definitief stopgezet.

Van studies uitgesloten patiënten

In klinische studies werden patiënten uitgesloten met actieve of eerdere auto-immuunziekte, actieve tuberculose, hepatitis B of C of hiv-infectie, levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dosis, actieve infectie waarvoor binnen 14 dagen systemische anti-infectieve behandeling nodig was, een voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte, actieve hersenmetastasen, significante hart- en vaatziekte (bijvoorbeeld myocardinfarct binnen een half jaar), overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam, of systemische immunosuppressieve geneesmiddelen binnen 2 weken vóór de eerste dosis.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke injectieflacon van 10 ml bevat 0,98 mmol (22,5 mg) natrium, gelijk aan 1,1% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse natriuminname van 2 g voor een volwassene, en 2,0 mg polysorbaat 80, dat allergische reacties kan veroorzaken.

Patiëntenkaart

De voorschrijver moet de risico’s van serplulimab met de patiënt bespreken; de patiënt ontvangt bij elk recept een patiëntenkaart.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: geen gegevens. Dierstudies tonen aan dat remming van de PD-1-route embryofoetale toxiciteit veroorzaakt, en als IgG4-antilichaam kan serplulimab via de placenta naar de foetus gaan. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of serplulimab in de moedermelk terechtkomt. Humaan IgG wordt de eerste dagen na de geboorte in moedermelk aangetroffen en daalt kort daarna tot lage niveaus, zodat een risico voor de zuigeling in die korte periode niet kan worden uitgesloten; daarna zou serplulimab tijdens borstvoeding kunnen worden gebruikt als dat klinisch nodig is.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd, dus het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is onbekend.

Effecten op de rijvaardigheid

Serplulimab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vanwege mogelijke reacties zoals vermoeidheid moeten patiënten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines totdat zij zeker weten dat het hen niet beïnvloedt.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Hetronifly is een gekoeld product en wordt daarom vanaf de levering tot de bereiding van de infusie in de koudeketen gehouden. Zie Houdbaarheid voor bewaring na verdunning. Het geneesmiddel wordt geleverd als 10 ml concentraat (100 mg) in een heldere glazen injectieflacon van type I, één injectieflacon per verpakking.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Verdunde oplossing: vanuit microbiologisch oogpunt moet deze onmiddellijk worden gebruikt en mag niet worden ingevroren. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, waarin maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (25 °C of lager) kan zijn inbegrepen. Indien gekoeld bewaard, moeten de injectieflacons en/of intraveneuze zakken vóór gebruik op kamertemperatuur komen.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Hetronifly is een concentraat dat wordt verdund en als intraveneuze infusie in het ziekenhuis wordt gegeven, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, in een koudeketen bij 2–8 °C.