Serplulimab

Serplulimab (HLX10) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante, che si lega al recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1). PD-1 è un regolatore negativo dell’attività dei linfociti T; il suo blocco rimuove tale freno e rafforza le risposte dei linfociti T, comprese le risposte antitumorali.

Meccanismo d’azione

• Blocco di PD-1: serplulimab blocca l’interazione di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2. Questi ligandi si trovano sulle cellule presentanti l’antigene e possono anche essere espressi dai tumori o da altre cellule del microambiente tumorale, e il loro legame a PD-1 inibisce la proliferazione dei linfociti T e la secrezione di citochine.
• Effetto immunitario: il blocco della via di PD-1 potenzia le risposte dei linfociti T, comprese le risposte antitumorali.
• Occupazione del recettore: in uno studio di fase 1 su 29 pazienti cinesi con tumori solidi avanzati, l’occupazione del recettore PD-1 sui linfociti T periferici è rimasta satura, con blocco funzionale prolungato, a dosi da 0,3 a 10 mg/kg ogni 2 settimane.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per infusione endovenosa, quindi è immediatamente e completamente biodisponibile; altre vie non sono state studiate.
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 6,17–6,46 l (analisi di popolazione su 2.110 pazienti).
• Metabolismo: la via non è stata caratterizzata; si prevede che serplulimab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso la degradazione proteica generale.
• Eliminazione: la clearance dopo la prima dose è di 0,171–0,211 l/giorno e diminuisce nel tempo fino all’8,8%. L’emivita allo stato stazionario è di 25,0–31,2 giorni e le concentrazioni minime medie allo stato stazionario variano da 44,2 a 60,7 µg/ml nei diversi tipi di tumore. La farmacocinetica è lineare nell’intervallo 0,3–10 mg/kg ogni 2 settimane, comprese le dosi fisse.
• Popolazioni particolari: nessuno studio dedicato. L’analisi di popolazione non ha rilevato differenze nella clearance in base a età (23–83 anni), etnia (pazienti asiatici e bianchi) o performance status ECOG (0 o 1); la clearance aumenta con il peso corporeo. La funzione renale (clearance della creatinina, compresa la compromissione lieve e moderata) non ha avuto effetto sulla clearance.

Hetronifly è utilizzato negli adulti, sempre in associazione a chemioterapia, per il trattamento di prima linea di:

• Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC): con carboplatino ed etoposide, SCLC in stadio esteso (ES-SCLC).
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), non squamoso: con carboplatino e pemetrexed, in pazienti senza mutazioni positive di EGFR, ALK o ROS1 con NSCLC localmente avanzato non idoneo a chirurgia o radioterapia, o NSCLC metastatico.
• NSCLC, squamoso: con carboplatino e nab-paclitaxel, NSCLC squamoso non resecabile, localmente avanzato o metastatico.
• Carcinoma squamocellulare dell’esofago (OSCC): con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino, OSCC non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS pari o superiore a 5.

• Ipersensibilità a serplulimab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza derivano da un’analisi cumulativa di 1.343 pazienti trattati con serplulimab in associazione a chemioterapia. Le reazioni più comuni sono state anemia (80,2%), neutropenia (74,5%), leucopenia (71,6%), trombocitopenia (53,8%), nausea (44,4%), appetito ridotto (36,0%), alopecia (33,6%), ipoproteinemia (31,3%), astenia (29,9%) e vomito (28,2%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni sono state neutropenia (46,2%), leucopenia (27,3%), anemia (25,8%), trombocitopenia (15,3%), iponatriemia (6,9%) e polmonite (5,6%). Le reazioni immuno-correlate più comuni sono state ipotiroidismo (11,5%), reazioni cutanee immuno-correlate (7,6%), ipertiroidismo (7,1%), malattia polmonare immuno-correlata (5,5%), funzionalità epatica anomala (3,2%), nefrite e insufficienza renale immuno-correlate (3,1%) e colite immuno-correlata (1,6%). Serplulimab è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell’8,1% dei pazienti, più spesso per pneumonite (1,6%) e polmonite (1,3%). Le frequenze sono tassi per qualsiasi causa in pazienti che ricevevano anche chemioterapia, quindi non sono tutte dovute al solo serplulimab.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, ipotiroidismo, ipertiroidismo, iperglicemia o diabete mellito di tipo 1, iperlipidemia, appetito ridotto, ipoproteinemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico, peso diminuito, insonnia, aritmia, tosse, dolore toracico, nausea, stipsi, diarrea, vomito, aumento di ALT e AST, eruzione cutanea, alopecia, dolore muscoloscheletrico, proteine nelle urine, aumento della creatinina ematica, piressia, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie, infezione cutanea, test della coagulazione anomali, granulocitopenia, neutropenia febbrile, reazione correlata all’infusione, tiroidite, ipoglicemia, parestesia, cefalea, capogiro, neuropatia periferica, tachicardia sinusale, disturbi della conduzione, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca, aumento della troponina, danno miocardico, ipertensione, vasculite, ipotensione, pneumonite, dispnea, disfonia, embolia polmonare, disfagia, dolore addominale, flatulenza, disturbo gastrointestinale, stomatite, dispepsia, secchezza delle fauci, gastrite, aumento della gamma-glutamiltransferasi, iperbilirubinemia, danno epatico, prurito, dermatite, artrite, aumento dell’urea ematica, ematuria, danno renale, malessere, edema, aumento di fosfatasi alcalina, mioglobina, creatinfosfochinasi e amilasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): shock settico, reazione anafilattica, insufficienza surrenalica, altri disturbi della tiroide, ipofisite, test di funzionalità tiroidea anomali, ipoparatiroidismo, vertigine, encefalite immuno-correlata, neurotossicità, infarto cerebrale, disturbo del gusto, compromissione della memoria, visione offuscata, cheratite, congiuntivite, ischemia miocardica, versamento pericardico, miocardite, trombosi venosa, insufficienza respiratoria, enterite, pancreatite immuno-correlata, sanguinamento gengivale, esofagite, ulcera gastrica, disturbo della pigmentazione, psoriasi, cute secca, iperidrosi, disuria, pollachiuria, brividi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): infezione gastrointestinale, meningoencefalite erpetica, linfoadenite, iperadrenocorticismo, lipoproteine anomale, disfunzione motoria, miastenia grave, sindrome miastenica, cardiomiopatia, necrolisi epidermica tossica, miosite, aumento della lipasi.

Pneumonite, colite, epatite, nefrite, disturbi endocrini, reazioni cutanee, pancreatite e miocardite immuno-correlate possono essere gravi e talvolta fatali, e si verificano reazioni correlate all’infusione (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica.

• Enzimi CYP: essendo un anticorpo monoclonale, serplulimab non è metabolizzato dal citocromo P450 né da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, pertanto non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte di altri medicinali modifichi la sua farmacocinetica.
• Corticosteroidi sistemici e immunosoppressori: vanno evitati prima di iniziare serplulimab perché possono interferire con la sua attività farmacodinamica e con l’efficacia. Dopo l’inizio, possono essere usati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
• Partner chemioterapici: per carboplatino, etoposide, pemetrexed, nab-paclitaxel, cisplatino e 5-fluorouracile, vedere il RCP di ciascun medicinale.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Hetronifly è solo per uso endovenoso, come infusione somministrata in ospedale. Quando l’indicazione lo prevede (carcinoma squamocellulare dell’esofago), l’espressione di PD-L1 viene valutata con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE per tale scopo o, se non ne è disponibile alcuno, con un altro test validato.

• Infusione: la velocità iniziale di infusione è fino a 100 ml all’ora. Se la prima infusione è ben tollerata, le infusioni successive possono essere abbreviate a 30 minuti (± 10 minuti).
• Con la chemioterapia: Hetronifly viene somministrato per primo, poi la chemioterapia nello stesso giorno, usando sacche per infusione separate.
• Non in bolo: non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo. La dose totale viene diluita in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Dosi raccomandate

• SCLC: 4,5 mg/kg ogni 3 settimane sia nella fase di induzione sia in quella di mantenimento, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Nella fase di induzione (4 cicli), carboplatino viene somministrato il giorno 1 ed etoposide nei giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo di 3 settimane.
• NSCLC non squamoso: 4,5 mg/kg ogni 3 settimane. Nella fase di induzione (4 cicli), carboplatino e pemetrexed vengono somministrati il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane; nel mantenimento, pemetrexed prosegue a discrezione del medico.
• NSCLC squamoso: 4,5 mg/kg ogni 3 settimane. Nella fase di induzione (4–6 cicli), carboplatino viene somministrato il giorno 1 e nab-paclitaxel nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 3 settimane.
• OSCC: 3,0 mg/kg ogni 2 settimane. Nella fase di induzione, cisplatino viene somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 2 settimane per un massimo di 8 cicli, e 5-fluorouracile il giorno 1 di ogni ciclo di 2 settimane per un massimo di 12 cicli.
• Per i partner della combinazione, vedere il RCP di ciascun medicinale.

Ritardo o interruzione della dose

L’aumento o la riduzione della dose di Hetronifly non è raccomandato. Può essere necessaria la sospensione o l’interruzione in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, ed è accettabile la sospensione fino a 12 settimane per motivi di tollerabilità. Il RCP (Tabella 1) indica come gestire le reazioni avverse immuno-correlate in base alla reazione e al grado.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina 60–89 ml/min) o moderata (30–59 ml/min); i dati sono insufficienti nella compromissione grave (15–29 ml/min) e non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. I dati sono insufficienti nella compromissione moderata e assenti nella compromissione grave, pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di serplulimab nella popolazione pediatrica.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Valutazione di PD-L1

Quando si valuta lo stato di PD-L1, è opportuno scegliere un metodo ben validato per ridurre al minimo i risultati falsi negativi o falsi positivi.

Reazioni avverse immuno-correlate

Si sono verificate, compresi casi gravi e fatali, e possono interessare più di un apparato dell’organismo contemporaneamente. La maggior parte era reversibile ed è stata gestita con la sospensione del trattamento, corticosteroidi e terapia di supporto, ma si sono verificate anche fino a 3,6 mesi dopo l’ultima dose. In caso di sospetta reazione, la causa viene confermata o si escludono altre cause, il trattamento viene sospeso in base alla gravità e viene somministrato un corticosteroide. Serplulimab viene sospeso fino al recupero al grado 1 per la maggior parte delle reazioni di grado 2 e per alcune di grado 3 o 4, e interrotto definitivamente per qualsiasi reazione di grado 4 e per alcune di grado 3. Per le reazioni di grado 3 e 4, e per alcune di grado 2 (ad esempio pneumonite o miocardite), viene somministrato un corticosteroide (prednisone o equivalente 1–2 mg/kg/die) fino al miglioramento al grado 1, poi ridotto gradualmente nell’arco di almeno 1 mese, perché una riduzione rapida può far riapparire la reazione. Se non vi è miglioramento si aggiunge un immunosoppressore non corticosteroideo (ad esempio infliximab).

• Malattia polmonare: i pazienti vengono monitorati per la pneumonite (alterazioni radiografiche, dispnea, ipossia); la diagnosi viene confermata mediante diagnostica per immagini e si escludono altre cause.
• Colite: dolore addominale, diarrea, o muco o sangue nelle feci; deve essere considerato il rischio di perforazione gastrointestinale.
• Epatite: la funzionalità epatica e la bilirubina vengono monitorate ogni mese, più spesso se compare epatite.
• Nefrite e insufficienza renale: la funzionalità renale viene monitorata ogni mese; nella maggior parte dei pazienti si osserva un aumento asintomatico della creatinina.
• Disturbi endocrini: possono verificarsi malattie della tiroide (ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite), ipofisite, insufficienza surrenalica e iperglicemia o diabete di tipo 1. Serplulimab viene sospeso in caso di malattia sintomatica di grado 2 o 3 e, se necessario, si avvia la terapia ormonale o insulinica sostitutiva; viene interrotto definitivamente in caso di malattia pericolosa per la vita.
• Reazioni cutanee: in caso di eruzione cutanea di grado 3 viene sospeso; in caso di eruzione cutanea di grado 4, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica viene interrotto definitivamente.
• Pancreatite: vengono monitorate l’amilasi e la lipasi sieriche; in caso di pancreatite di grado 4 o ricorrente viene interrotto definitivamente.
• Miocardite: confermata dagli enzimi miocardici dopo aver escluso altre cause; in caso di miocardite di grado 3 o 4 viene interrotto definitivamente, e la ripresa dopo una miocardite di grado 2 richiede una discussione multidisciplinare.
• Uveite e altre reazioni: se l’uveite si verifica insieme ad altre reazioni immuno-correlate come la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, si somministrano corticosteroidi sistemici per prevenire la cecità permanente. Trombocitopenia, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico, encefalite immuno-correlata, miastenia grave e sindrome miastenica sono stati anch’essi fatali o pericolosi per la vita negli studi; i pazienti devono conoscere i sintomi della miastenia (debolezza muscolare, facile affaticabilità).

Reazioni correlate all’infusione

I pazienti vengono monitorati per rilevare eventuali segni. Con reazioni di grado 1 l’infusione può proseguire sotto stretto monitoraggio; con il grado 2 la velocità viene ridotta o l’infusione interrotta, e si possono considerare un antipiretico e antistaminici. Per il grado 3 o superiore l’infusione viene interrotta immediatamente e il trattamento viene interrotto definitivamente.

Pazienti esclusi dagli studi

Gli studi clinici hanno escluso i pazienti con malattia autoimmune attiva o pregressa, tubercolosi attiva, epatite B o C o infezione da HIV, vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la prima dose, infezione attiva che richiedeva un trattamento antinfettivo sistemico nei 14 giorni precedenti, anamnesi di pneumonite o malattia polmonare interstiziale, metastasi cerebrali attive, malattia cardiovascolare significativa (ad esempio infarto miocardico nell’ultimo semestre), ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale, o medicinali immunosoppressivi sistemici nelle 2 settimane precedenti la prima dose.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 0,98 mmol (22,5 mg) di sodio, pari all’1,1% della dose giornaliera massima di sodio raccomandata dall’OMS, che è di 2 g per un adulto, e 2,0 mg di polisorbato 80, che può causare reazioni allergiche.

Scheda per il paziente

Il medico prescrittore deve discutere i rischi di serplulimab con il paziente, che riceve una scheda per il paziente a ogni prescrizione.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: nessun dato. Gli studi sugli animali mostrano che l’inibizione della via di PD-1 causa tossicità embrio-fetale e, in quanto anticorpo IgG4, serplulimab può attraversare la placenta e raggiungere il feto. Non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se serplulimab passi nel latte materno umano. Le IgG umane si ritrovano nel latte materno nei primi giorni dopo la nascita, per poi scendere rapidamente a livelli bassi, pertanto in quel breve periodo non si può escludere un rischio per il lattante; in seguito serplulimab potrebbe essere usato durante l’allattamento se clinicamente necessario.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità, quindi l’effetto sulla fertilità maschile e femminile è sconosciuto.

Effetti sulla capacità di guidare

Serplulimab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di possibili reazioni come l’affaticamento, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano o utilizzano macchinari fino a quando non sono sicuri che ciò non li influenzi.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Hetronifly è un prodotto refrigerato, quindi viene mantenuto nella catena del freddo dalla fornitura fino alla preparazione dell’infusione. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione. Il medicinale è fornito come 10 ml di concentrato (100 mg) in un flaconcino di vetro trasparente di tipo I, un flaconcino per confezione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Soluzione diluita: dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente e non deve essere congelata. Se non utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, il che può includere fino a 6 ore a temperatura ambiente (25 °C o inferiore). Se conservati in frigorifero, i flaconcini e/o le sacche endovenose devono raggiungere la temperatura ambiente prima dell’uso.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Hetronifly è un concentrato che viene diluito e somministrato come infusione endovenosa in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in catena del freddo a 2–8 °C.