Серплулімаб

Серплулімаб (HLX10) — гуманізоване моноклональне антитіло IgG4, яке виробляють у клітинах яєчника китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК і яке зв’язується з рецептором програмованої клітинної смерті 1 (PD-1). PD-1 — негативний регулятор активності Т-клітин; його блокада знімає це гальмо й посилює відповідь Т-клітин, зокрема протипухлинну.

Механізм дії

• Блокада PD-1: серплулімаб блокує взаємодію PD-1 з його лігандами PD-L1 та PD-L2. Ці ліганди є на антигенпрезентувальних клітинах і можуть також експресуватися пухлинами чи іншими клітинами мікрооточення пухлини; їхнє зв’язування з PD-1 пригнічує проліферацію Т-клітин і секрецію цитокінів.
• Імунний ефект: блокада шляху PD-1 посилює відповідь Т-клітин, зокрема протипухлинну.
• Зайнятість рецепторів: у дослідженні фази 1 за участю 29 китайських пацієнтів із поширеними солідними пухлинами зайнятість рецепторів PD-1 на периферичних Т-клітинах залишалася насиченою, зі стійкою функціональною блокадою, при дозах від 0,3 до 10 мг/кг кожні 2 тижні.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенною інфузією, тому біодоступність негайна й повна; інші шляхи введення не вивчали.
• Розподіл: об’єм розподілу близько 6,17–6,46 л (популяційний аналіз 2 110 пацієнтів).
• Метаболізм: шлях не охарактеризований; очікується, що серплулімаб розщеплюється до малих пептидів і амінокислот у ході загального розпаду білків.
• Виведення: кліренс після першої дози становить 0,171–0,211 л/добу й з часом знижується не більш ніж на 8,8%. Період напіввиведення в рівноважному стані становить 25,0–31,2 доби, а середні мінімальні концентрації в рівноважному стані за різних типів пухлин становлять від 44,2 до 60,7 мкг/мл. Фармакокінетика лінійна в діапазоні 0,3–10 мг/кг кожні 2 тижні, включно з фіксованими дозами.
• Особливі групи пацієнтів: спеціальних досліджень не проводили. Популяційний аналіз не виявив відмінностей у кліренсі залежно від віку (23–83 роки), раси (пацієнти азійської та європеоїдної раси) або статусу за шкалою ECOG (0 або 1); кліренс зростає зі збільшенням маси тіла. Функція нирок (кліренс креатиніну, включно з легким і помірним порушенням) не впливала на кліренс.

Hetronifly застосовується у дорослих, завжди в комбінації з хіміотерапією, для терапії першої лінії:

• Дрібноклітинний рак легені (SCLC): з карбоплатином та етопозидом, SCLC поширеної стадії (ES-SCLC).
• Недрібноклітинний рак легені (NSCLC), неплоскоклітинний: з карбоплатином і пеметрекседом, у пацієнтів без позитивних мутацій EGFR, ALK або ROS1 з місцево поширеним NSCLC, непридатним для хірургічного лікування чи променевої терапії, або з метастатичним NSCLC.
• NSCLC, плоскоклітинний: з карбоплатином і наб-паклітакселом, нерезектабельний місцево поширений або метастатичний плоскоклітинний NSCLC.
• Плоскоклітинний рак стравоходу (OSCC): з хіміотерапією на основі фторпіримідину та платини, нерезектабельний місцево поширений, рецидивний або метастатичний OSCC, пухлини якого експресують PD-L1 з CPS 5 або більше.

• Гіперчутливість до серплулімабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки об’єднано за 1 343 пацієнтами, які отримували серплулімаб із хіміотерапією. Найчастішими реакціями були анемія (80,2%), нейтропенія (74,5%), лейкопенія (71,6%), тромбоцитопенія (53,8%), нудота (44,4%), зниження апетиту (36,0%), алопеція (33,6%), гіпопротеїнемія (31,3%), астенія (29,9%) та блювання (28,2%). Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище були нейтропенія (46,2%), лейкопенія (27,3%), анемія (25,8%), тромбоцитопенія (15,3%), гіпонатріємія (6,9%) та пневмонія (5,6%). Найчастішими імуноопосередкованими реакціями були гіпотиреоз (11,5%), імуноопосередковані шкірні реакції (7,6%), гіпертиреоз (7,1%), імуноопосередковане захворювання легень (5,5%), порушення функції печінки (3,2%), імуноопосередкований нефрит і ниркова недостатність (3,1%) та імуноопосередкований коліт (1,6%). Застосування серплулімабу було припинено через небажані реакції у 8,1% пацієнтів, найчастіше через пневмоніт (1,6%) та пневмонію (1,3%). Зазначені частоти — це показники за всіма причинами в пацієнтів, які одночасно отримували хіміотерапію, тому не всі вони зумовлені лише серплулімабом.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, лімфопенія, гіпотиреоз, гіпертиреоз, гіперглікемія або цукровий діабет 1 типу, гіперліпідемія, зниження апетиту, гіпопротеїнемія, гіперурикемія, порушення електролітного балансу, зниження маси тіла, безсоння, аритмія, кашель, біль у грудній клітці, нудота, запор, діарея, блювання, підвищення АлАТ і АсАТ, висип, алопеція, скелетно-м’язовий біль, білок у сечі, підвищення креатиніну в крові, гарячка, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, інфекція дихальних шляхів, шкірна інфекція, відхилення в тестах згортання крові, гранулоцитопенія, фебрильна нейтропенія, інфузійна реакція, тиреоїдит, гіпоглікемія, парестезія, головний біль, запаморочення, периферична нейропатія, синусова тахікардія, порушення провідності, синусова брадикардія, серцева недостатність, підвищення тропоніну, ушкодження міокарда, артеріальна гіпертензія, васкуліт, артеріальна гіпотензія, пневмоніт, задишка, дисфонія, тромбоемболія легеневої артерії, дисфагія, біль у животі, метеоризм, шлунково-кишковий розлад, стоматит, диспепсія, сухість у роті, гастрит, підвищення гамма-глутамілтрансферази, гіпербілірубінемія, ураження печінки, свербіж, дерматит, артрит, підвищення сечовини в крові, гематурія, ураження нирок, нездужання, набряк, підвищення лужної фосфатази, міоглобіну, креатинфосфокінази та амілази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): септичний шок, анафілактична реакція, недостатність надниркових залоз, інші захворювання щитоподібної залози, гіпофізит, відхилення в тестах функції щитоподібної залози, гіпопаратиреоз, вертиго, імуноопосередкований енцефаліт, нейротоксичність, інфаркт мозку, порушення смаку, порушення пам’яті, нечіткість зору, кератит, кон’юнктивіт, ішемія міокарда, перикардіальний випіт, міокардит, венозний тромбоз, дихальна недостатність, ентерит, імуноопосередкований панкреатит, кровоточивість ясен, езофагіт, виразка шлунка, порушення пігментації, псоріаз, суха шкіра, гіпергідроз, дизурія, полакіурія, озноб.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): шлунково-кишкова інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт, лімфаденіт, гіперадренокортицизм, аномальні ліпопротеїни, рухова дисфункція, міастенія гравіс, міастенічний синдром, кардіоміопатія, токсичний епідермальний некроліз, міозит, підвищення ліпази.

Імуноопосередковані пневмоніт, коліт, гепатит, нефрит, ендокринні порушення, шкірні реакції, панкреатит і міокардит можуть бути тяжкими та іноді летальними, а також виникають інфузійні реакції (див. розділ «Особливі застереження»).

Досліджень лікарських взаємодій не проводили.

• Ферменти CYP: як моноклональне антитіло, серплулімаб не метаболізується цитохромом P450 чи іншими ферментами, що метаболізують лікарські засоби, тому не очікується, що пригнічення або індукція цих ферментів іншими лікарськими засобами змінить його фармакокінетику.
• Системні кортикостероїди та імуносупресанти: їх слід уникати перед початком терапії серплулімабом, оскільки вони можуть впливати на його фармакодинамічну активність та ефективність. Після початку терапії їх можна застосовувати для лікування імуноопосередкованих небажаних реакцій.
• Партнери з хіміотерапії: відомості про карбоплатин, етопозид, пеметрексед, наб-паклітаксел, цисплатин і 5-фторурацил див. у SmPC кожного препарату.

Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування раку. Hetronifly призначений лише для внутрішньовенного застосування у вигляді інфузії, яку проводять у лікарні. Якщо це передбачено показанням (плоскоклітинний рак стравоходу), експресію PD-L1 оцінюють за допомогою діагностичного виробу in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети, або, за його відсутності, іншого валідованого тесту.

• Інфузія: початкова швидкість інфузії — до 100 мл на годину. Якщо перша інфузія переноситься добре, наступні інфузії можна скоротити до 30 хвилин (± 10 хвилин).
• З хіміотерапією: спочатку вводять Hetronifly, потім того ж дня — хіміотерапію, використовуючи окремі інфузійні мішки.
• Не струминно: препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно. Загальну дозу розводять у розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%).

Рекомендовані дози

• SCLC: 4,5 мг/кг кожні 3 тижні як у фазі індукції, так і у фазі підтримувальної терапії до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. У фазі індукції (4 цикли) карбоплатин вводять у 1-й день, а етопозид — у 1-й, 2-й та 3-й дні кожного 3-тижневого циклу.
• Неплоскоклітинний NSCLC: 4,5 мг/кг кожні 3 тижні. У фазі індукції (4 цикли) карбоплатин і пеметрексед вводять у 1-й день кожного 3-тижневого циклу; під час підтримувальної терапії пеметрексед продовжують на розсуд лікаря.
• Плоскоклітинний NSCLC: 4,5 мг/кг кожні 3 тижні. У фазі індукції (4–6 циклів) карбоплатин вводять у 1-й день, а наб-паклітаксел — у 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 3-тижневого циклу.
• OSCC: 3,0 мг/кг кожні 2 тижні. У фазі індукції цисплатин вводять у 1-й день кожного 2-тижневого циклу до 8 циклів, а 5-фторурацил — у 1-й день кожного 2-тижневого циклу до 12 циклів.
• Відомості про партнерів по комбінації див. у SmPC кожного препарату.

Відстрочення дози або скасування

Підвищення або зниження дози Hetronifly не рекомендується. Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може знадобитися призупинення або скасування; призупинення на строк до 12 тижнів з міркувань переносимості допустиме. У SmPC (таблиця 1) викладено, як вести імуноопосередковані небажані реакції залежно від реакції та ступеня тяжкості.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв) або помірному (30–59 мл/хв) порушенні; даних при тяжкому порушенні (15–29 мл/хв) недостатньо, і рекомендацій щодо дози надати не можна.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні. Даних при помірному порушенні недостатньо, а при тяжкому вони відсутні, тому рекомендацій щодо дози надати не можна.
• Діти та підлітки: відповідного застосування серплулімабу в педіатричній популяції не існує.

Простежуваність

Назву та номер серії препарату, що вводиться, слід чітко реєструвати.

Оцінка PD-L1

Під час оцінки статусу PD-L1 слід обирати добре валідований метод, щоб звести до мінімуму хибнонегативні або хибнопозитивні результати.

Імуноопосередковані небажані реакції

Вони виникали, зокрема тяжкі та летальні випадки, і можуть одночасно уражати більш ніж одну систему організму. Більшість із них були оборотними й контролювалися призупиненням лікування, кортикостероїдами та підтримувальною терапією, однак вони виникали й аж до 3,6 місяця після останньої дози. У разі підозри на реакцію підтверджують її причину або виключають інші причини, призупиняють лікування залежно від тяжкості та призначають кортикостероїд. Серплулімаб призупиняють до відновлення до 1-го ступеня при більшості реакцій 2-го ступеня та деяких реакціях 3-го або 4-го ступеня й остаточно скасовують при будь-якій реакції 4-го ступеня та деяких реакціях 3-го ступеня. При реакціях 3-го та 4-го ступеня й деяких реакціях 2-го ступеня (наприклад, пневмоніті чи міокардиті) призначають кортикостероїд (преднізон або еквівалент 1–2 мг/кг/добу) до покращення до 1-го ступеня, потім дозу поступово знижують протягом щонайменше 1 місяця, оскільки швидке зниження дози може призвести до повернення реакції. Якщо покращення немає, додають імуносупресант, що не належить до кортикостероїдів (наприклад, інфліксимаб).

• Захворювання легень: за пацієнтами спостерігають для виявлення пневмоніту (рентгенологічні зміни, задишка, гіпоксія); діагноз підтверджують методами візуалізації та виключають інші причини.
• Коліт: біль у животі, діарея, слиз або кров у калі; слід враховувати ризик перфорації шлунково-кишкового тракту.
• Гепатит: функцію печінки та білірубін контролюють щомісяця, частіше — у разі розвитку гепатиту.
• Нефрит і ниркова недостатність: функцію нирок контролюють щомісяця; у більшості пацієнтів спостерігається безсимптомне підвищення креатиніну.
• Ендокринні порушення: можуть розвинутися захворювання щитоподібної залози (гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреоїдит), гіпофізит, недостатність надниркових залоз та гіперглікемія або цукровий діабет 1 типу. Серплулімаб призупиняють при симптомному захворюванні 2-го або 3-го ступеня й за потреби розпочинають замісну терапію гормонами чи інсуліном; при захворюванні, що загрожує життю, препарат остаточно скасовують.
• Шкірні реакції: при висипі 3-го ступеня препарат призупиняють; при висипі 4-го ступеня, синдромі Стівенса-Джонсона або токсичному епідермальному некролізі його остаточно скасовують.
• Панкреатит: контролюють амілазу та ліпазу сироватки; при панкреатиті 4-го ступеня або рецидивному панкреатиті препарат остаточно скасовують.
• Міокардит: підтверджується визначенням міокардіальних ферментів за виключення інших причин; при міокардиті 3-го або 4-го ступеня препарат остаточно скасовують, а відновлення лікування після міокардиту 2-го ступеня потребує міждисциплінарного обговорення.
• Увеїт та інші реакції: якщо увеїт виникає разом з іншими імуноопосередкованими реакціями, такими як синдром Фогта-Коянагі-Харада, призначають системні кортикостероїди для запобігання незворотній сліпоті. Тромбоцитопенія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, імуноопосередкований енцефаліт, міастенія гравіс та міастенічний синдром також призводили в дослідженнях до смерті або загрожували життю; пацієнти повинні знати симптоми міастенії (м’язова слабкість, швидка втомлюваність).

Інфузійні реакції

За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак. При реакціях 1-го ступеня інфузію можна продовжувати під ретельним наглядом; при реакціях 2-го ступеня швидкість знижують або інфузію переривають, і можна розглянути призначення жарознижувального засобу та антигістамінних препаратів. При реакціях 3-го ступеня або вище інфузію негайно припиняють, а лікування остаточно скасовують.

Пацієнти, виключені з досліджень

До клінічних досліджень не включали пацієнтів з активним або перенесеним аутоімунним захворюванням, активним туберкульозом, гепатитом B чи C або ВІЛ-інфекцією, які отримували живу атенуйовану вакцину протягом 28 днів до першої дози, з активною інфекцією, що потребує системної протиінфекційної терапії протягом 14 днів, із пневмонітом чи інтерстиційним захворюванням легень в анамнезі, з активними метастазами в головний мозок, зі значущим серцево-судинним захворюванням (наприклад, інфарктом міокарда протягом півроку), з гіперчутливістю до іншого моноклонального антитіла або які отримували системні імунодепресивні препарати протягом 2 тижнів до першої дози.

Допоміжні речовини з відомою дією

Кожен флакон 10 мл містить 0,98 ммоль (22,5 мг) натрію, що становить 1,1% від рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози натрію для дорослого — 2 г, та 2,0 мг полісорбату 80, який може спричиняти алергічні реакції.

Картка пацієнта

Лікар, який виписує препарат, має обговорити з пацієнтом ризики серплулімабу; пацієнт отримує картку пацієнта з кожним рецептом.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 6 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних немає. Дослідження на тваринах показують, що пригнічення шляху PD-1 спричиняє ембріофетальну токсичність, а як антитіло IgG4 серплулімаб може проникати через плаценту до плода. Застосування під час вагітності або в жінок репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію, не рекомендується.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає серплулімаб у грудне молоко людини. Імуноглобулін G людини виявляється в грудному молоці в перші кілька днів після народження, невдовзі знижуючись до низьких рівнів, тому ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, у цей короткий період виключити не можна; надалі серплулімаб можна було б застосовувати під час годування груддю за клінічної потреби.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводили, тому вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Серплулімаб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через можливі реакції, такі як втома, пацієнтам слід бути обережними під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами, доки вони не переконаються, що препарат на них не впливає.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Hetronifly — препарат, який зберігають у холодильнику, тому від постачання до приготування інфузії його тримають у холодовому ланцюгу. Умови зберігання після розведення див. у розділі «Термін придатності». Препарат постачається у вигляді 10 мл концентрату (100 мг) у флаконі з прозорого скла типу I, по одному флакону в упаковці.

• Нерозкритий флакон: 3 роки.
• Розведений розчин: з мікробіологічної точки зору його слід використати негайно, заморожувати його не можна. Якщо розчин не використано відразу, тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, що може включати до 6 годин при кімнатній температурі (25 °C або нижче). Якщо розчин зберігали в холодильнику, флакони та/або внутрішньовенні мішки перед використанням мають досягти кімнатної температури.

Відпускається лише за рецептом (Rx). Лікування розпочинає та проводить під наглядом лікар, який має досвід лікування раку. Hetronifly — концентрат, який розводять і вводять внутрішньовенною інфузією в лікарні, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, у холодовому ланцюгу при 2–8 °C.