Serplulimab

Serplulimab (HLX10) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, que se une al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1). PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T; su bloqueo libera ese freno y refuerza las respuestas de los linfocitos T, incluidas las respuestas antitumorales.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de PD-1: serplulimab bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. Estos ligandos se encuentran en las células presentadoras de antígenos y también pueden ser expresados por los tumores u otras células del microambiente tumoral, y su unión a PD-1 inhibe la proliferación de los linfocitos T y la secreción de citocinas.
• Efecto inmunitario: el bloqueo de la vía de PD-1 potencia las respuestas de los linfocitos T, incluidas las respuestas antitumorales.
• Ocupación del receptor: en un ensayo de fase 1 con 29 pacientes chinos con tumores sólidos avanzados, la ocupación del receptor PD-1 en los linfocitos T periféricos se mantuvo saturada, con bloqueo funcional sostenido, con dosis de 0,3 a 10 mg/kg cada 2 semanas.

Farmacocinética

• Absorción: se administra en perfusión intravenosa, por lo que su biodisponibilidad es inmediata y completa; no se han investigado otras vías.
• Distribución: volumen de distribución de aproximadamente 6,17–6,46 l (análisis poblacional de 2.110 pacientes).
• Metabolismo: la vía no se ha caracterizado; se espera que serplulimab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos mediante la degradación proteica general.
• Eliminación: el aclaramiento tras la primera dosis es de 0,171–0,211 l/día y disminuye con el tiempo hasta un 8,8 %. La semivida en el estado estacionario es de 25,0–31,2 días, y las concentraciones mínimas medias en el estado estacionario oscilan entre 44,2 y 60,7 µg/ml según el tipo de tumor. La farmacocinética es lineal en el intervalo de 0,3–10 mg/kg cada 2 semanas, incluidas las dosis fijas.
• Poblaciones especiales: no hay estudios específicos. El análisis poblacional no encontró diferencias en el aclaramiento según la edad (23–83 años), la raza (pacientes asiáticos y blancos) o el estado funcional ECOG (0 o 1); el aclaramiento aumenta con el peso corporal. La función renal (aclaramiento de creatinina, incluida la insuficiencia leve y moderada) no tuvo efecto sobre el aclaramiento.

Hetronifly se utiliza en adultos, siempre en combinación con quimioterapia, para el tratamiento de primera línea de:

• Cáncer de pulmón microcítico (SCLC): con carboplatino y etopósido, SCLC en estadio extendido (ES-SCLC).
• Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), no escamoso: con carboplatino y pemetrexed, en pacientes sin mutaciones positivas de EGFR, ALK o ROS1 que tienen NSCLC localmente avanzado no apto para cirugía ni radioterapia, o NSCLC metastásico.
• NSCLC, escamoso: con carboplatino y nab-paclitaxel, NSCLC escamoso irresecable, localmente avanzado o metastásico.
• Carcinoma de células escamosas de esófago (OSCC): con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, OSCC irresecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS de 5 o más.

• Hipersensibilidad a serplulimab o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de un análisis conjunto de 1.343 pacientes tratados con serplulimab con quimioterapia. Las reacciones más frecuentes fueron anemia (80,2 %), neutropenia (74,5 %), leucopenia (71,6 %), trombocitopenia (53,8 %), náuseas (44,4 %), disminución del apetito (36,0 %), alopecia (33,6 %), hipoproteinemia (31,3 %), astenia (29,9 %) y vómitos (28,2 %). Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes fueron neutropenia (46,2 %), leucopenia (27,3 %), anemia (25,8 %), trombocitopenia (15,3 %), hiponatremia (6,9 %) y neumonía (5,6 %). Las reacciones inmunomediadas más frecuentes fueron hipotiroidismo (11,5 %), reacciones cutáneas inmunomediadas (7,6 %), hipertiroidismo (7,1 %), enfermedad pulmonar inmunomediada (5,5 %), función hepática anormal (3,2 %), nefritis e insuficiencia renal inmunomediadas (3,1 %) y colitis inmunomediada (1,6 %). Serplulimab se suspendió por reacciones adversas en el 8,1 % de los pacientes, con mayor frecuencia por neumonitis (1,6 %) y neumonía (1,3 %). Las frecuencias son tasas por cualquier causa en pacientes que también recibían quimioterapia, por lo que no todas se deben a serplulimab por sí solo.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperglucemia o diabetes mellitus de tipo 1, hiperlipidemia, disminución del apetito, hipoproteinemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico, disminución de peso, insomnio, arritmia, tos, dolor torácico, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, aumento de ALT y AST, erupción cutánea, alopecia, dolor musculoesquelético, proteínas en orina, aumento de la creatinina en sangre, pirexia, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio, infección cutánea, pruebas de coagulación anormales, granulocitopenia, neutropenia febril, reacción relacionada con la perfusión, tiroiditis, hipoglucemia, parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica, taquicardia sinusal, trastornos de la conducción, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca, aumento de troponina, lesión miocárdica, hipertensión, vasculitis, hipotensión, neumonitis, disnea, disfonía, embolia pulmonar, disfagia, dolor abdominal, flatulencia, trastorno gastrointestinal, estomatitis, dispepsia, sequedad de boca, gastritis, aumento de gamma-glutamiltransferasa, hiperbilirrubinemia, lesión hepática, prurito, dermatitis, artritis, aumento de urea en sangre, hematuria, lesión renal, malestar general, edema, aumento de fosfatasa alcalina, mioglobina, creatina-fosfocinasa y amilasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): shock séptico, reacción anafiláctica, insuficiencia suprarrenal, otros trastornos tiroideos, hipofisitis, pruebas de función tiroidea anormales, hipoparatiroidismo, vértigo, encefalitis inmunomediada, neurotoxicidad, infarto cerebral, trastorno del gusto, deterioro de la memoria, visión borrosa, queratitis, conjuntivitis, isquemia miocárdica, derrame pericárdico, miocarditis, trombosis venosa, insuficiencia respiratoria, enteritis, pancreatitis inmunomediada, sangrado gingival, esofagitis, úlcera gástrica, trastorno de la pigmentación, psoriasis, piel seca, hiperhidrosis, disuria, polaquiuria, escalofríos.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): infección gastrointestinal, meningoencefalitis herpética, linfadenitis, hiperadrenocorticismo, lipoproteínas anormales, disfunción motora, miastenia gravis, síndrome miasténico, miocardiopatía, necrólisis epidérmica tóxica, miositis, aumento de lipasa.

La neumonitis, la colitis, la hepatitis, la nefritis, los trastornos endocrinos, las reacciones cutáneas, la pancreatitis y la miocarditis inmunomediadas pueden ser graves y a veces mortales, y se producen reacciones relacionadas con la perfusión (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas.

• Enzimas CYP: al ser un anticuerpo monoclonal, serplulimab no es metabolizado por el citocromo P450 ni por otras enzimas que metabolizan fármacos, por lo que no se espera que la inhibición o inducción de estas enzimas por otros medicamentos modifique su farmacocinética.
• Corticosteroides sistémicos e inmunosupresores: deben evitarse antes de iniciar serplulimab porque pueden interferir con su actividad farmacodinámica y su eficacia. Una vez iniciado, pueden utilizarse para tratar las reacciones adversas inmunomediadas.
• Fármacos de quimioterapia asociados: para carboplatino, etopósido, pemetrexed, nab-paclitaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo, véase la ficha técnica de cada medicamento.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Hetronifly es solo para uso intravenoso, en perfusión administrada en el hospital. Cuando la indicación lo especifica (carcinoma de células escamosas de esófago), la expresión de PD-L1 se evalúa con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE para ese fin o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada.

• Perfusión: la velocidad inicial de perfusión es de hasta 100 ml por hora. Si la primera perfusión se tolera bien, las perfusiones posteriores pueden acortarse a 30 minutos (± 10 minutos).
• Con quimioterapia: Hetronifly se administra primero y después la quimioterapia el mismo día, utilizando bolsas de perfusión distintas.
• No en inyección rápida: no debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo. La dosis total se diluye en solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %).

Dosis recomendadas

• SCLC: 4,5 mg/kg cada 3 semanas tanto en la fase de inducción como en la de mantenimiento, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En la fase de inducción (4 ciclos), carboplatino se administra el día 1 y etopósido los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 3 semanas.
• NSCLC no escamoso: 4,5 mg/kg cada 3 semanas. En la fase de inducción (4 ciclos), carboplatino y pemetrexed se administran el día 1 de cada ciclo de 3 semanas; en el mantenimiento, pemetrexed continúa a criterio del médico.
• NSCLC escamoso: 4,5 mg/kg cada 3 semanas. En la fase de inducción (4–6 ciclos), carboplatino se administra el día 1 y nab-paclitaxel los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 3 semanas.
• OSCC: 3,0 mg/kg cada 2 semanas. En la fase de inducción, cisplatino se administra el día 1 de cada ciclo de 2 semanas hasta un máximo de 8 ciclos, y 5-fluorouracilo el día 1 de cada ciclo de 2 semanas hasta un máximo de 12 ciclos.
• Para los fármacos asociados en la combinación, véase la ficha técnica de cada medicamento.

Retraso o suspensión de la dosis

No se recomienda aumentar ni reducir la dosis de Hetronifly. Puede ser necesario interrumpir temporalmente o suspender el tratamiento según la seguridad y la tolerabilidad individuales, y es aceptable interrumpirlo temporalmente hasta 12 semanas por tolerabilidad. La ficha técnica (Tabla 1) establece cómo manejar las reacciones adversas inmunomediadas según la reacción y el grado.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina 60–89 ml/min) ni moderada (30–59 ml/min); los datos son insuficientes en la insuficiencia grave (15–29 ml/min) y no puede hacerse ninguna recomendación posológica.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve. Los datos son insuficientes en la insuficiencia moderada y no existen en la insuficiencia grave, por lo que no puede hacerse ninguna recomendación posológica.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de serplulimab en la población pediátrica.

Trazabilidad

Debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Evaluación de PD-L1

Cuando se evalúa el estado de PD-L1, debe elegirse un método bien validado para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.

Reacciones adversas inmunomediadas

Se han producido, incluidos casos graves y mortales, y pueden afectar a más de un sistema del organismo a la vez. La mayoría fueron reversibles y se controlaron mediante la interrupción temporal del tratamiento, corticosteroides y tratamiento de soporte, pero también se han producido hasta 3,6 meses después de la última dosis. Ante una reacción sospechosa, se confirma la causa o se descartan otras causas, se interrumpe temporalmente el tratamiento según la gravedad y se administra un corticosteroide. Serplulimab se interrumpe temporalmente hasta la recuperación al grado 1 en la mayoría de las reacciones de grado 2 y en algunas de grado 3 o 4, y se suspende definitivamente en cualquier reacción de grado 4 y en algunas de grado 3. En las reacciones de grado 3 y 4, y en algunas de grado 2 (por ejemplo, neumonitis o miocarditis), se administra un corticosteroide (prednisona o equivalente, 1–2 mg/kg/día) hasta la mejoría al grado 1 y después se reduce gradualmente durante al menos 1 mes, porque una reducción rápida puede hacer reaparecer la reacción. Se añade un inmunosupresor no corticosteroideo (por ejemplo, infliximab) si no hay mejoría.

• Enfermedad pulmonar: se vigila a los pacientes por si aparece neumonitis (cambios radiográficos, disnea, hipoxia); el diagnóstico se confirma mediante pruebas de imagen y se descartan otras causas.
• Colitis: dolor abdominal, diarrea, o moco o sangre en las heces; debe considerarse el riesgo de perforación gastrointestinal.
• Hepatitis: la función hepática y la bilirrubina se controlan cada mes, con más frecuencia si aparece hepatitis.
• Nefritis e insuficiencia renal: la función renal se controla cada mes; la mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina.
• Trastornos endocrinos: pueden aparecer enfermedad tiroidea (hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis), hipofisitis, insuficiencia suprarrenal e hiperglucemia o diabetes de tipo 1. Serplulimab se interrumpe temporalmente en la enfermedad sintomática de grado 2 o 3 y se inicia tratamiento hormonal sustitutivo o con insulina según sea necesario; se suspende definitivamente en la enfermedad potencialmente mortal.
• Reacciones cutáneas: en la erupción de grado 3 se interrumpe temporalmente; en la erupción de grado 4, el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica se suspende definitivamente.
• Pancreatitis: se vigilan la amilasa y la lipasa séricas; en la pancreatitis de grado 4 o recurrente se suspende definitivamente.
• Miocarditis: se confirma mediante enzimas miocárdicas descartando otras causas; en la miocarditis de grado 3 o 4 se suspende definitivamente, y reiniciar el tratamiento tras una miocarditis de grado 2 requiere una discusión multidisciplinar.
• Uveítis y otras reacciones: si aparece uveítis junto con otras reacciones inmunomediadas, como el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, se administran corticosteroides sistémicos para prevenir la ceguera permanente. La trombocitopenia, el síndrome coronario agudo, el infarto de miocardio, la encefalitis inmunomediada, la miastenia gravis y el síndrome miasténico también han sido mortales o potencialmente mortales en los ensayos; los pacientes deben conocer los síntomas de la miastenia (debilidad muscular, cansancio fácil).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se vigila a los pacientes por si aparecen signos. Con las reacciones de grado 1, la perfusión puede continuar con una vigilancia estrecha; con las de grado 2 se reduce la velocidad o se interrumpe la perfusión, y puede considerarse un antipirético y antihistamínicos. En el grado 3 o superior, la perfusión se detiene de inmediato y el tratamiento se suspende definitivamente.

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Los ensayos clínicos excluyeron a pacientes con enfermedad autoinmune activa o previa, tuberculosis activa, infección por hepatitis B o C o por VIH, vacuna de virus vivos atenuados en los 28 días anteriores a la primera dosis, infección activa que requiriese tratamiento antiinfeccioso sistémico en los 14 días anteriores, antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, metástasis cerebrales activas, enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, infarto de miocardio en el último medio año), hipersensibilidad a otro anticuerpo monoclonal, o medicamentos inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas anteriores a la primera dosis.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 10 ml contiene 0,98 mmol (22,5 mg) de sodio, equivalente al 1,1 % de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS, de 2 g para un adulto, y 2,0 mg de polisorbato 80, que puede causar reacciones alérgicas.

Tarjeta para el paciente

El prescriptor debe comentar los riesgos de serplulimab con el paciente, que recibe una tarjeta para el paciente con cada prescripción.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos. Los estudios en animales muestran que la inhibición de la vía de PD-1 causa toxicidad embriofetal, y, como anticuerpo IgG4, serplulimab puede atravesar la placenta hacia el feto. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: se desconoce si serplulimab pasa a la leche materna humana. La IgG humana se encuentra en la leche materna en los primeros días tras el nacimiento y desciende a niveles bajos poco después, por lo que no puede excluirse un riesgo para el lactante en ese breve período; después, serplulimab podría utilizarse durante la lactancia si es clínicamente necesario.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad, por lo que se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Serplulimab tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a posibles reacciones como la fatiga, los pacientes deben tener cuidado al conducir o manejar maquinaria hasta que estén seguros de que no les afecta.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz. Hetronifly es un producto refrigerado, por lo que se mantiene en la cadena de frío desde el suministro hasta la preparación de la perfusión. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez. El medicamento se presenta en 10 ml de concentrado (100 mg) en un vial de vidrio transparente de tipo I, un vial por envase.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución diluida: desde el punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente y no debe congelarse. Si no se usa de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a 2–8 °C, lo que puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (25 °C o menos). Si se conservan en nevera, los viales y/o las bolsas intravenosas deben alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). El tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Hetronifly es un concentrado que se diluye y se administra en perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en cadena de frío a 2–8 °C.