Selumetinib

O selumetinib é um inibidor seletivo das cinases das proteínas cinases ativadas por mitogénios 1 e 2 (MEK1/2). Bloqueia a atividade da MEK e, com ela, a via RAF–MEK–ERK, pelo que a inibição da MEK pode bloquear a proliferação e a sobrevivência das células tumorais nas quais essa via está ativada.

Mecanismo de ação

• Inibição de MEK1/2: a RAF ativa a MEK, que por sua vez ativa a ERK; o selumetinib é descrito como um inibidor não competitivo com o ATP da MEK1 e da MEK2 e, assim, reduz a sinalização a jusante da via, com menor proliferação celular e um efeito pró-apoptótico.
• Metabolito ativo: o N-desmetil selumetinib representa menos de 10% do nível do fármaco original no plasma, mas é cerca de 3 a 5 vezes mais potente, contribuindo com cerca de 21–35% da atividade farmacológica global.
• Estudos de eficácia: o efeito nos neurofibromas plexiformes na NF1 foi avaliado no estudo SPRINT de fase II, de braço único (50 crianças com NP inoperáveis que causavam morbilidade significativa), utilizando a resposta do neurofibroma alvo na RM volumétrica avaliada de forma centralizada.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com concentrações plasmáticas máximas no estado estacionário cerca de 2 horas após uma dose; biodisponibilidade oral absoluta de 62% em adultos saudáveis. Uma refeição rica em gordura reduziu a Cmax em 50–62% e a AUC em 16–19% e atrasou a tmax; uma refeição pobre em gordura teve um efeito semelhante na Cmax. Não se espera que estas alterações da AUC sejam clinicamente relevantes, pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.
• Exposição: com 25 mg/m² duas vezes por dia, as crianças com 3 a 18 anos tiveram uma Cmax média geométrica de 731 ng/ml e uma AUC0–12 de 2009 ng·h/ml após a primeira dose; os adultos tiveram uma Cmax no estado estacionário de 789 ng/ml e uma AUC0–12 de 2986 ng·h/ml. A acumulação é mínima (cerca de 1,1 vezes nas crianças). Os grânulos dão uma AUC comparável, com uma Cmax cerca de 30% inferior à das cápsulas.
• Distribuição: volume de distribuição aparente no estado estacionário de 78–171 l nas crianças, o que indica uma distribuição tecidular moderada; 98,4% ligado às proteínas plasmáticas in vitro, sobretudo à albumina (96,1%).
• Metabolismo: principalmente oxidação pela CYP3A4, com papéis menores da CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A5, e glucuronidação pelas UGT1A1 e UGT1A3.
• Eliminação: após uma dose única radiomarcada de 75 mg em adultos saudáveis, 59% foram recuperados nas fezes (19% inalterado) e 33% na urina (menos de 1% como fármaco original) ao longo de 9 dias. A semivida é de cerca de 6,2 horas nas crianças e de 9,0 horas nos adultos; a depuração oral aparente é de 8,8 l/h nas crianças e de 14,1 l/h nos adultos.
• Populações especiais: a exposição na doença renal terminal foi semelhante à da função renal normal. A AUC total foi de 86% do normal no compromisso hepático ligeiro, mas de 159% no moderado e de 157% no grave. A exposição é mais elevada em adultos saudáveis japoneses, de outras origens asiáticas e indianos do que em indivíduos ocidentais, com uma sobreposição considerável após correção para o peso corporal ou a superfície corporal.

Koselugo é utilizado em monoterapia para o tratamento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperáveis em doentes com neurofibromatose tipo 1 (NF1):

• Grânulos em cápsula para abrir (5 mg e 7,5 mg): doentes com idade compreendida entre 1 ano e menos de 7 anos, e doentes mais velhos com dificuldades em engolir.
• Cápsulas duras (10 mg e 25 mg): doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais.

• Hipersensibilidade ao selumetinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso hepático grave.

A segurança do selumetinib foi avaliada em 126 doentes pediátricos de quatro estudos (cápsulas, 20–30 mg/m² duas vezes por dia), em 36 doentes pediátricos que receberam os grânulos (estudo SPRINKLE) e em 137 adultos com NF1 e NP inoperáveis (estudo KOMET). No conjunto pediátrico, as reações mais frequentes (≥40%) foram vómitos (62%), erupção acneiforme (60%), diarreia (56%), aumento da creatina fosfoquinase no sangue (54%), náuseas (52%), paroníquia (50%), e pele seca e pirexia (44% cada); 61,9% dos doentes tiveram interrupções da dose, 27,8% tiveram reduções da dose e 4,8% interromperam o tratamento devido a reações. Com os grânulos, as reações mais frequentes foram pirexia e pele seca (47% cada) e paroníquia (44%), e o perfil foi comparável ao das cápsulas. Nos adultos, as reações mais frequentes (≥20%) foram erupção acneiforme (55%), aumento da creatina fosfoquinase (37%), diarreia (30%), erupção não acneiforme (27%) e vómitos (20%); 1,5% interromperam o tratamento devido a reações.

Muito frequentes (≥1/10): vómitos, diarreia, náuseas, estomatite, erupção acneiforme, paroníquia, pele seca, erupção não acneiforme, alterações do cabelo (alteração da cor do cabelo ou rarefação), acontecimentos asténicos (fadiga, astenia), edema periférico, aumento da creatina fosfoquinase no sangue, aumento da aspartato aminotransferase e da alanina aminotransferase, diminuição da hemoglobina. Nos doentes pediátricos também pirexia, diminuição da albumina no sangue, diminuição da fração de ejeção, aumento da creatinina no sangue e aumento da pressão arterial; nos adultos também obstipação.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): visão turva, dispneia, secura da boca, edema facial. Nos adultos também pirexia, diminuição da albumina no sangue, diminuição da fração de ejeção, aumento da creatinina no sangue e aumento da pressão arterial.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): descolamento do epitélio pigmentar da retina ou retinopatia serosa central, e oclusão da veia retiniana (identificados em adultos com outros tipos de tumor, não em doentes com neurofibromas plexiformes da NF1).

A diminuição da fração de ejeção foi notificada em 21% dos doentes pediátricos e em 7% dos adultos (sobretudo de grau 2 nas crianças), a paroníquia atingiu o grau 3 ou superior em 10% das crianças, e o aumento da creatina fosfoquinase atingiu o grau 4 em alguns doentes. As alterações da dose nas crianças foram necessárias mais frequentemente por vómitos, paroníquia, náuseas e diarreia.

Os estudos de interação só foram realizados em adultos saudáveis.

• Inibidores fortes ou moderados da CYP3A4 e inibidores da CYP2C19: o itraconazol (inibidor forte da CYP3A4) aumentou a Cmax do selumetinib em 19% e a AUC em 49%; o fluconazol (inibidor forte da CYP2C19 e moderado da CYP3A4) aumentou a Cmax em 26% e a AUC em 53%. Prevê-se que a eritromicina e a fluoxetina aumentem a AUC em cerca de 30–40%. Devem evitar-se os inibidores fortes da CYP3A4 (como a claritromicina, o sumo de toranja e o cetoconazol oral) ou da CYP2C19 (como a ticlopidina) e os inibidores moderados da CYP3A4 (eritromicina, fluconazol) ou da CYP2C19 (omeprazol). Se a administração concomitante não puder ser evitada, devem monitorizar-se os acontecimentos adversos e reduzir-se a dose.
• Indutores fortes ou moderados da CYP3A4: a rifampicina reduziu a Cmax em 26% e a AUC em 51%. Devem evitar-se os indutores fortes (como a fenitoína, a rifampicina, a carbamazepina e o hipericão) e os indutores moderados da CYP3A4.
• Substratos da OAT3: o selumetinib inibe a OAT3 in vitro, pelo que não pode ser excluído um efeito clinicamente relevante em substratos como o metotrexato e a furosemida.
• Contracetivos orais: não se pode excluir que o selumetinib reduza a sua eficácia, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem acrescentar um método de barreira.
• Alimentos: a toranja e a laranja amarga (de Sevilha) não devem ser misturadas com os grânulos.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com tumores relacionados com a NF1. A dose é de 25 mg/m² de superfície corporal (SC) duas vezes por dia, aproximadamente a cada 12 horas, individualizada pela SC e arredondada para a dose exequível mais próxima (até uma dose única máxima de 50 mg). Podem combinar-se diferentes dosagens para atingir a dose. O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico, ou até à progressão dos NP ou toxicidade inaceitável.

• Grânulos em cápsula para abrir: abrir a cápsula e polvilhar todo o conteúdo sobre uma pequena quantidade (cerca de 1 a 3 colheres de chá) de alimento mole, como iogurte liso, molho de fruta, puré de fruta ou doce de fruta. Os grânulos não devem ser misturados com água, leite, puré de legumes, toranja, nem com qualquer sumo, puré de fruta ou doce que contenha laranja amarga (de Sevilha). A dose sobre o alimento deve ser engolida no prazo de 30 minutos e não guardada para mais tarde. Os invólucros vazios são deitados fora, não sendo engolidos, mastigados nem dissolvidos. O folheto informativo mostra como administrar os grânulos.
• Cápsulas duras: engolidas inteiras com água, com ou sem alimentos; não mastigadas, dissolvidas nem abertas, porque isso poderia comprometer a libertação e a absorção do fármaco. Não se destinam a doentes que não possam ou não queiram engolir uma cápsula inteira, pelo que a capacidade de deglutição é avaliada antes de iniciar o tratamento.

Doses recomendadas por superfície corporal

• Grânulos (SC em m², dose duas vezes por dia): 0,40–0,49: 10 mg; 0,50–0,59: 12,5 mg; 0,60–0,69: 15 mg; 0,70–0,89: 20 mg; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 ou mais: 50 mg. A dose não foi estabelecida abaixo de 0,40 m². Nos doentes que toleram 10 mg com 0,40–0,49 m², pode considerar-se um aumento gradual para 12,5 mg duas vezes por dia. A partir de 0,70 m², as doses de grânulos correspondem às doses das cápsulas, e um doente que não possa mudar para cápsulas com 1,29 m² ou mais pode manter-se com os grânulos.
• Cápsulas duras: 0,55–0,69: 20 mg de manhã e 10 mg à noite; 0,70–0,89: 20 mg duas vezes por dia; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 ou mais: 50 mg duas vezes por dia. A dose não foi estabelecida abaixo de 0,55 m².

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Reduções da dose: até duas reduções por nível de dose, utilizando as tabelas de SC do RCM; o tratamento é interrompido definitivamente se Koselugo não for tolerado após duas reduções. Por exemplo, as cápsulas com 1,90 m² ou mais passam de 50 mg para 35 mg e depois para 25 mg duas vezes por dia; os grânulos com 0,90–1,09 m² passam de 25 mg para 20 mg e depois para 15 mg duas vezes por dia.
• Por grau: as reações de grau 1 ou 2 que possam ser controladas com tratamento de suporte não exigem alterações. Para reações de grau 2 intoleráveis ou de grau 3, interromper até ao grau 0 ou 1 e depois retomar com um nível de dose inferior. Para o grau 4, interromper até ao grau 0 ou 1, retomar com um nível inferior e considerar a suspensão.
• Fração de ejeção: numa diminuição assintomática de 10 pontos percentuais ou mais em relação ao valor inicial para abaixo do limite inferior do normal institucional, interromper até à resolução e retomar com um nível inferior. Numa diminuição sintomática ou de grau 3 ou 4, parar e encaminhar prontamente para cardiologia.
• Olhos: no descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR) ou na retinopatia serosa central (RSC) com diminuição da acuidade visual, interromper até à resolução e retomar com um nível inferior; sem diminuição da acuidade, avaliação oftalmológica a cada 3 semanas até à resolução. Na oclusão da veia retiniana, parar definitivamente.
• Inibidores da CYP3A4 ou da CYP2C19: a utilização não é recomendada. Se um inibidor forte ou moderado for inevitável, reduzir de 25 mg/m² para 20 mg/m² duas vezes por dia, ou de 20 mg/m² para 15 mg/m² duas vezes por dia.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave nem na doença renal terminal.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; no compromisso moderado, a dose inicial é reduzida para 20 mg/m² duas vezes por dia. Koselugo está contraindicado no compromisso grave.
• Etnia: sem ajuste específico para doentes asiáticos, que devem ser monitorizados de perto quanto a acontecimentos adversos.
• Crianças: a segurança dos grânulos abaixo de 1 ano e das cápsulas abaixo de 3 anos não foi estabelecida.
• Idosos: a segurança e a eficácia em adultos com mais de 65 anos com NP relacionados com a NF1 não foram estabelecidas; sem dados.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida só é tomada se faltarem mais de 6 horas para a próxima dose programada. Se ocorrerem vómitos após uma dose, não se toma nenhuma dose adicional; a próxima dose programada é tomada como habitualmente.

Fração de ejeção ventricular esquerda

No estudo SPRINT, cerca de um quarto dos doentes pediátricos teve diminuições assintomáticas da fração de ejeção, e algumas notificações graves em crianças provieram de um programa de acesso alargado. Os doentes com antecedentes de função ventricular esquerda comprometida ou com uma fração de ejeção inicial abaixo do limite inferior do normal institucional não foram estudados. É efetuado um ecocardiograma antes de iniciar o tratamento (a fração de ejeção tem de estar acima do limite inferior do normal) e aproximadamente a cada 3 meses, ou com maior frequência se indicado.

Problemas oculares

Os doentes devem comunicar qualquer nova perturbação visual. Ocorreu visão turva; nas crianças, observaram-se líquido sub-retiniano assintomático e um único caso de retinopatia, e foram notificados DEPR e RSC após a comercialização. Recomenda-se um exame ocular antes do tratamento e sempre que sejam comunicadas novas perturbações visuais.

Valores laboratoriais hepáticos

Podem ocorrer aumentos da AST e da ALT. Os valores hepáticos são verificados antes de iniciar o tratamento e pelo menos mensalmente durante os primeiros 6 meses, depois conforme clinicamente indicado.

Reações da pele, unhas e cabelo

A erupção cutânea (incluindo erupção maculopapular e acneiforme), a paroníquia e as alterações do cabelo foram muito frequentes. No estudo SPRINT, a pele seca, as alterações da cor do cabelo, a paroníquia e a erupção maculopapular foram mais frequentes nas crianças mais novas (3–11 anos) e a erupção acneiforme nas crianças pós-púberes (12–16 anos).

Excipiente das cápsulas duras

As cápsulas duras contêm tocofersolano (succinato de polietilenoglicol de vitamina E); consultar o RCM das cápsulas duras para quaisquer precauções relacionadas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar, e recomenda-se um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento. Os doentes de ambos os sexos com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após o seu fim; as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem acrescentar um método de barreira.
• Gravidez: sem dados em seres humanos; os estudos em animais mostraram morte embriofetal, defeitos estruturais e redução do peso fetal. Koselugo não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Se uma doente, ou a parceira de um doente do sexo masculino, engravidar, deve ser informada do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o selumetinib passa para o leite humano; ele e o seu metabolito ativo passam para o leite de ratinhos. Não se pode excluir um risco para a criança amamentada, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos; nos ratinhos não houve efeito na fertilidade nem no acasalamento, embora a sobrevivência embrionária tenha sido reduzida nas fêmeas.

Efeito na condução

Koselugo pode ter uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, astenia e perturbações visuais, e os doentes com estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Grânulos em cápsula para abrir: não conservar acima de 25 °C. Cápsulas duras: não conservar acima de 30 °C. Em ambos os casos, conservar o medicamento no frasco de origem para o proteger da humidade e da luz, com o frasco bem fechado. O frasco dos grânulos contém 60 cápsulas e um exsicante de gel de sílica, e tem um fecho resistente à abertura por crianças.

Grânulos em cápsula para abrir: 2 anos. Cápsulas duras: 3 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita. O tratamento é iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com tumores relacionados com a NF1. Koselugo é tomado por via oral em casa, pelo que é fornecido ao doente (ou ao seu cuidador) ou à clínica que o trata, mediante receita.