Selumetynib

Selumetynib jest selektywnym inhibitorem kinaz kinaz białkowych aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1/2). Blokuje aktywność MEK, a wraz z nią szlak RAF–MEK–ERK, dlatego hamowanie MEK może blokować proliferację i przeżycie komórek nowotworowych, w których ten szlak jest aktywowany.

Mechanizm działania

• Hamowanie MEK1/2: RAF aktywuje MEK, który z kolei aktywuje ERK; selumetynib opisuje się jako niekompetycyjny względem ATP inhibitor MEK1 i MEK2, dzięki czemu zmniejsza przekazywanie sygnału dalej w szlaku, z mniejszą proliferacją komórek i działaniem proapoptotycznym.
• Aktywny metabolit: N-desmetyloselumetynib stanowi mniej niż 10% stężenia substancji macierzystej w osoczu, ale jest około 3 do 5 razy silniejszy, wnosząc około 21–35% całkowitej aktywności farmakologicznej.
• Badania skuteczności: wpływ na nerwiakowłókniaki splotowate w NF1 oceniano w jednoramiennym badaniu fazy II SPRINT (50 dzieci z nieoperacyjnymi PN powodującymi znaczną chorobowość), na podstawie odpowiedzi docelowego nerwiakowłókniaka w wolumetrycznym badaniu MRI ocenianym centralnie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, ze szczytowymi stężeniami w osoczu w stanie stacjonarnym około 2 godziny po podaniu dawki; bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 62% u zdrowych dorosłych. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejszał Cmax o 50–62% i AUC o 16–19% oraz opóźniał tmax; posiłek niskotłuszczowy miał podobny wpływ na Cmax. Nie oczekuje się, aby te zmiany AUC miały znaczenie kliniczne, dlatego kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Ekspozycja: przy dawce 25 mg/m² dwa razy na dobę dzieci w wieku od 3 do 18 lat miały po pierwszej dawce średnią geometryczną Cmax 731 ng/ml i AUC0–12 2009 ng·h/ml; dorośli mieli Cmax w stanie stacjonarnym 789 ng/ml i AUC0–12 2986 ng·h/ml. Kumulacja jest minimalna (około 1,1-krotna u dzieci). Granulat daje porównywalne AUC przy około 30% niższym Cmax niż kapsułki.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 78–171 l u dzieci, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję w tkankach; in vitro 98,4% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą (96,1%).
• Metabolizm: głównie utlenianie przez CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5, oraz glukuronidacja przez UGT1A1 i UGT1A3.
• Eliminacja: po jednorazowej dawce 75 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych dorosłych w ciągu 9 dni 59% odzyskano w kale (19% w postaci niezmienionej) i 33% w moczu (mniej niż 1% jako substancja macierzysta). Okres półtrwania wynosi około 6,2 godziny u dzieci i 9,0 godzin u dorosłych; pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 8,8 l/h u dzieci i 14,1 l/h u dorosłych.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja w schyłkowej niewydolności nerek była podobna jak przy prawidłowej czynności nerek. Całkowite AUC wynosiło 86% normy przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, ale 159% przy umiarkowanych i 157% przy ciężkich zaburzeniach. Ekspozycja jest wyższa u zdrowych dorosłych Japończyków, innych Azjatów i Hindusów niż u osób z populacji zachodnich, z dużym nakładaniem się wartości po korekcie względem masy ciała lub powierzchni ciała.

Koselugo jest stosowany w monoterapii w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) u pacjentów z neurofibromatozą typu 1 (NF1):

• Granulat w kapsułce do otwierania (5 mg i 7,5 mg): pacjenci w wieku od 1 roku do poniżej 7 lat oraz starsi pacjenci z trudnościami w połykaniu.
• Kapsułki twarde (10 mg i 25 mg): dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku 3 lat i starsi.

• Nadwrażliwość na selumetynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Bezpieczeństwo stosowania selumetynibu oceniano u 126 pacjentów pediatrycznych w czterech badaniach (kapsułki, 20–30 mg/m² dwa razy na dobę), u 36 pacjentów pediatrycznych otrzymujących granulat (badanie SPRINKLE) oraz u 137 dorosłych z NF1 i nieoperacyjnymi PN (badanie KOMET). W puli pediatrycznej najczęstszymi reakcjami (≥40%) były wymioty (62%), wysypka trądzikopodobna (60%), biegunka (56%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (54%), nudności (52%), zanokcica (50%) oraz suchość skóry i gorączka (po 44%); u 61,9% pacjentów przerywano podawanie dawki, u 27,8% zmniejszano dawkę, a 4,8% przerwało leczenie z powodu reakcji. W przypadku granulatu najczęstszymi reakcjami były gorączka i suchość skóry (po 47%) oraz zanokcica (44%), a profil był porównywalny z profilem kapsułek. U dorosłych najczęstszymi reakcjami (≥20%) były wysypka trądzikopodobna (55%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (37%), biegunka (30%), wysypka nietrądzikopodobna (27%) i wymioty (20%); 1,5% przerwało leczenie z powodu reakcji.

Bardzo częste (≥1/10): wymioty, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, wysypka trądzikopodobna, zanokcica, suchość skóry, wysypka nietrądzikopodobna, zmiany we włosach (zmiana koloru włosów lub ich przerzedzenie), zdarzenia asteniczne (zmęczenie, osłabienie), obrzęk obwodowy, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej, zmniejszone stężenie hemoglobiny. U pacjentów pediatrycznych także gorączka, zmniejszone stężenie albuminy we krwi, zmniejszona frakcja wyrzutowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększone ciśnienie krwi; u dorosłych także zaparcia.

Częste (≥1/100 do <1/10): niewyraźne widzenie, duszność, suchość w jamie ustnej, obrzęk twarzy. U dorosłych także gorączka, zmniejszone stężenie albuminy we krwi, zmniejszona frakcja wyrzutowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększone ciśnienie krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki lub centralna retinopatia surowicza oraz niedrożność żyły siatkówki (stwierdzone u dorosłych z innymi typami nowotworów, nie u pacjentów z nerwiakowłókniakami splotowatymi w NF1).

Zmniejszoną frakcję wyrzutową zgłoszono u 21% pacjentów pediatrycznych i 7% dorosłych (u dzieci głównie stopnia 2), zanokcica osiągnęła stopień 3 lub wyższy u 10% dzieci, a zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej osiągnęła stopień 4 u kilku pacjentów. Zmiany dawki u dzieci były najczęściej konieczne z powodu wymiotów, zanokcicy, nudności i biegunki.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u zdrowych dorosłych.

• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory CYP2C19: itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) zwiększał Cmax selumetynibu o 19% i AUC o 49%; flukonazol (silny inhibitor CYP2C19 i umiarkowany inhibitor CYP3A4) zwiększał Cmax o 26% i AUC o 53%. Przewiduje się, że erytromycyna i fluoksetyna zwiększają AUC o około 30–40%. Należy unikać silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak klarytromycyna, sok grejpfrutowy i ketokonazol doustny) lub CYP2C19 (takich jak tyklopidyna) oraz umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (erytromycyna, flukonazol) lub CYP2C19 (omeprazol). Jeśli jednoczesnego podawania nie można uniknąć, należy monitorować zdarzenia niepożądane i zmniejszyć dawkę.
• Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszała Cmax o 26% i AUC o 51%. Należy unikać silnych induktorów (takich jak fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina i ziele dziurawca) oraz umiarkowanych induktorów CYP3A4.
• Substraty OAT3: selumetynib hamuje OAT3 in vitro, dlatego nie można wykluczyć klinicznie istotnego wpływu na substraty, takie jak metotreksat i furosemid.
• Doustne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć, że selumetynib zmniejsza ich skuteczność, dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Pokarm: grejpfruta i gorzkiej (sewilskiej) pomarańczy nie wolno mieszać z granulatem.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Dawka wynosi 25 mg/m² powierzchni ciała (BSA) dwa razy na dobę, mniej więcej co 12 godzin, ustalana indywidualnie według BSA i zaokrąglana do najbliższej możliwej do uzyskania dawki (do maksymalnej dawki pojedynczej 50 mg). Do uzyskania dawki można łączyć różne moce. Leczenie trwa tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do progresji PN albo niedopuszczalnej toksyczności.

• Granulat w kapsułce do otwierania: otworzyć kapsułkę i wysypać całą zawartość na niewielką ilość (około 1 do 3 łyżeczek) miękkiego pokarmu, takiego jak gładki jogurt, sos owocowy, przecier owocowy lub dżem owocowy. Granulatu nie wolno mieszać z wodą, mlekiem, przecierem warzywnym, grejpfrutem ani z żadnym sokiem, przecierem owocowym lub dżemem zawierającym gorzką (sewilską) pomarańczę. Dawkę w pokarmie należy połknąć w ciągu 30 minut i nie przechowywać jej na później. Puste otoczki wyrzuca się, nie połyka, nie żuje ani nie rozpuszcza. Ulotka pokazuje, jak podawać granulat.
• Kapsułki twarde: połykane w całości, popijane wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia; nie wolno ich żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ mogłoby to zaburzyć uwalnianie i wchłanianie leku. Nie są przeznaczone dla pacjentów, którzy nie mogą lub nie chcą połknąć kapsułki w całości, dlatego przed rozpoczęciem leczenia ocenia się zdolność połykania.

Zalecane dawki według powierzchni ciała

• Granulat (BSA w m², dawka dwa razy na dobę): 0,40–0,49: 10 mg; 0,50–0,59: 12,5 mg; 0,60–0,69: 15 mg; 0,70–0,89: 20 mg; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 lub więcej: 50 mg. Dawki poniżej 0,40 m² nie ustalono. U pacjentów tolerujących 10 mg przy 0,40–0,49 m² można rozważyć stopniowe zwiększenie do 12,5 mg dwa razy na dobę. Od 0,70 m² dawki granulatu odpowiadają dawkom kapsułek, a pacjent, który nie może przejść na kapsułki przy 1,29 m² lub więcej, może pozostać na granulacie.
• Kapsułki twarde: 0,55–0,69: 20 mg rano i 10 mg wieczorem; 0,70–0,89: 20 mg dwa razy na dobę; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 lub więcej: 50 mg dwa razy na dobę. Dawki poniżej 0,55 m² nie ustalono.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Zmniejszenia dawki: do dwóch zmniejszeń o poziom dawki, z użyciem tabel BSA w SmPC; leczenie przerywa się na stałe, jeśli Koselugo nie jest tolerowany po dwóch zmniejszeniach. Na przykład kapsułki przy 1,90 m² lub więcej przechodzą z 50 mg na 35 mg, a następnie na 25 mg dwa razy na dobę; granulat przy 0,90–1,09 m² przechodzi z 25 mg na 20 mg, a następnie na 15 mg dwa razy na dobę.
• Według stopnia nasilenia: reakcje stopnia 1 lub 2, które można opanować leczeniem wspomagającym, nie wymagają zmian. W przypadku nietolerowanych reakcji stopnia 2 lub stopnia 3 przerwać do stopnia 0 lub 1, a następnie wznowić o poziom dawki niżej. W przypadku stopnia 4 przerwać do stopnia 0 lub 1, wznowić o poziom niżej i rozważyć zakończenie leczenia.
• Frakcja wyrzutowa: w przypadku bezobjawowego spadku o 10 punktów procentowych lub więcej względem wartości wyjściowej do poniżej instytucjonalnej dolnej granicy normy przerwać do ustąpienia i wznowić o poziom niżej. W przypadku spadku objawowego lub stopnia 3 albo 4 przerwać leczenie i niezwłocznie skierować pacjenta do kardiologa.
• Oczy: w przypadku odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR) z zaburzeniem ostrości wzroku przerwać do ustąpienia i wznowić o poziom niżej; bez zaburzenia ostrości wzroku — ocena okulistyczna co 3 tygodnie do ustąpienia. W przypadku niedrożności żyły siatkówki przerwać leczenie na stałe.
• Inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19: stosowanie nie jest zalecane. Jeśli silny lub umiarkowany inhibitor jest nieunikniony, zmniejszyć dawkę z 25 mg/m² do 20 mg/m² dwa razy na dobę lub z 20 mg/m² do 15 mg/m² dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach ani w schyłkowej niewydolności nerek.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmiany dawki przy łagodnych zaburzeniach; przy umiarkowanych zaburzeniach dawkę początkową zmniejsza się do 20 mg/m² dwa razy na dobę. Koselugo jest przeciwwskazany przy ciężkich zaburzeniach.
• Pochodzenie etniczne: brak szczególnej modyfikacji dawki u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, których należy uważnie monitorować pod kątem zdarzeń niepożądanych.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania granulatu poniżej 1 roku życia ani kapsułek poniżej 3 lat.
• Osoby w podeszłym wieku: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dorosłych w wieku powyżej 65 lat z PN związanymi z NF1; brak danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę przyjmuje się tylko wtedy, gdy do następnej zaplanowanej dawki pozostaje więcej niż 6 godzin. Jeśli po dawce wystąpią wymioty, nie przyjmuje się dodatkowej dawki; następną zaplanowaną dawkę przyjmuje się jak zwykle.

Frakcja wyrzutowa lewej komory

W badaniu SPRINT u około jednej czwartej pacjentów pediatrycznych wystąpiły bezobjawowe spadki frakcji wyrzutowej, a kilka poważnych zgłoszeń u dzieci pochodziło z programu rozszerzonego dostępu. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory w wywiadzie lub z wyjściową frakcją wyrzutową poniżej instytucjonalnej dolnej granicy normy nie badano. Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się echokardiogram (frakcja wyrzutowa musi być powyżej dolnej granicy normy), a następnie mniej więcej co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to wskazane.

Zaburzenia oczu

Pacjenci powinni zgłaszać wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Wystąpiło niewyraźne widzenie; u dzieci obserwowano bezobjawowy płyn podsiatkówkowy oraz pojedynczy przypadek retinopatii, a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano RPED i CSR. Badanie okulistyczne zaleca się przed leczeniem oraz za każdym razem, gdy zgłaszane są nowe zaburzenia widzenia.

Parametry laboratoryjne wątroby

Mogą wystąpić zwiększenia aktywności AspAT i AlAT. Parametry wątrobowe sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Reakcje skórne, paznokci i włosów

Wysypka skórna (w tym wysypka plamisto-grudkowa i trądzikopodobna), zanokcica i zmiany we włosach występowały bardzo często. W badaniu SPRINT suchość skóry, zmiany koloru włosów, zanokcica i wysypka plamisto-grudkowa występowały częściej u młodszych dzieci (3–11 lat), a wysypka trądzikopodobna u dzieci po okresie dojrzewania (12–16 lat).

Substancja pomocnicza w kapsułkach twardych

Kapsułki twarde zawierają tokofersolan (bursztynian glikolu polietylenowego witaminy E); należy zapoznać się z SmPC kapsułek twardych w celu poznania ewentualnych związanych z tym środków ostrożności.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę, a przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu; kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Ciąża: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wykazały śmierć zarodka i płodu, wady strukturalne i zmniejszoną masę płodów. Koselugo nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy selumetynib przenika do mleka ludzkiego; on i jego aktywny metabolit przenikają do mleka myszy. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak danych u ludzi; u myszy nie stwierdzono wpływu na płodność ani krycie, chociaż przeżywalność zarodków u samic była zmniejszona.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Koselugo może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, osłabienie i zaburzenia widzenia, a pacjenci z takimi objawami powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Granulat w kapsułce do otwierania: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Kapsułki twarde: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. W obu przypadkach lek należy przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią i światłem, szczelnie zamkniętej. Butelka z granulatem zawiera 60 kapsułek oraz pochłaniacz wilgoci z żelu krzemionkowego i ma zamknięcie zabezpieczające przed otwarciem przez dzieci.

Granulat w kapsułce do otwierania: 2 lata. Kapsułki twarde: 3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem w przepisywaniu (recepta zastrzeżona). Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Koselugo przyjmuje się doustnie w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi (lub opiekunowi pacjenta) albo prowadzącej leczenie klinice na podstawie recepty.