Селуметиниб

Селуметиниб — селективный ингибитор митоген-активируемых протеинкиназ-киназ 1 и 2 (MEK1/2). Он блокирует активность MEK и вместе с ней сигнальный путь RAF–MEK–ERK, поэтому ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых этот путь активирован.

Механизм действия

• Ингибирование MEK1/2: RAF активирует MEK, который, в свою очередь, активирует ERK; селуметиниб описывается как неконкурентный по отношению к АТФ ингибитор MEK1 и MEK2 и поэтому снижает передачу сигнала по этому пути, с уменьшением клеточной пролиферации и проапоптотическим эффектом.
• Активный метаболит: N-десметилселуметиниб составляет менее 10 % уровня исходного препарата в плазме, но примерно в 3–5 раз активнее, обеспечивая около 21–35 % общей фармакологической активности.
• Исследования эффективности: влияние на плексиформные нейрофибромы при НФ1 оценивали в одногрупповом исследовании II фазы SPRINT (50 детей с неоперабельными ПН, вызывающими значительную заболеваемость), по ответу целевой нейрофибромы по данным объёмной МРТ с централизованной оценкой.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, максимальные концентрации в плазме в равновесном состоянии достигаются примерно через 2 часа после приёма дозы; абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 62 % у здоровых взрослых. Жирная пища снижала Cmax на 50–62 % и AUC на 16–19 % и задерживала tmax; пища с низким содержанием жира оказывала сходное влияние на Cmax. Такие изменения AUC, как ожидается, не имеют клинического значения, поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.
• Экспозиция: при дозе 25 мг/м² два раза в сутки у детей в возрасте от 3 до 18 лет среднее геометрическое значение Cmax после первой дозы составило 731 нг/мл, а AUC0–12 — 2 009 нг·ч/мл; у взрослых Cmax в равновесном состоянии составила 789 нг/мл, а AUC0–12 — 2 986 нг·ч/мл. Кумуляция минимальна (примерно в 1,1 раза у детей). Гранулы обеспечивают сопоставимую AUC при примерно на 30 % более низкой Cmax, чем капсулы.
• Распределение: кажущийся объём распределения в равновесном состоянии у детей составляет 78–171 л, что указывает на умеренное распределение в тканях; in vitro 98,4 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином (96,1 %).
• Метаболизм: преимущественно окисление при участии CYP3A4, с меньшим вкладом CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5, а также глюкуронидация при участии UGT1A1 и UGT1A3.
• Выведение: после однократного приёма радиоактивно меченной дозы 75 мг у здоровых взрослых в течение 9 дней 59 % было обнаружено в кале (19 % в неизменённом виде) и 33 % — в моче (менее 1 % в виде исходного препарата). Период полувыведения составляет около 6,2 часа у детей и 9,0 часа у взрослых; кажущийся пероральный клиренс — 8,8 л/ч у детей и 14,1 л/ч у взрослых.
• Особые группы пациентов: экспозиция при терминальной стадии почечной недостаточности была сходной с таковой при нормальной функции почек. Общая AUC составляла 86 % от нормы при лёгком нарушении функции печени, но 159 % при умеренном и 157 % при тяжёлом нарушении. Экспозиция у здоровых взрослых японцев, представителей других азиатских народов и индийцев выше, чем у представителей западных популяций, при значительном перекрывании после коррекции на массу тела или площадь поверхности тела.

Koselugo применяется в качестве монотерапии для лечения симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1):

• Гранулы в капсуле для вскрытия (5 мг и 7,5 мг): пациенты в возрасте от 1 года до менее 7 лет и пациенты старшего возраста с затруднениями при глотании.
• Твёрдые капсулы (10 мг и 25 мг): взрослые и педиатрические пациенты в возрасте 3 лет и старше.

• Гиперчувствительность к селуметинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлое нарушение функции печени.

Безопасность селуметиниба оценивали у 126 педиатрических пациентов в четырёх исследованиях (капсулы, 20–30 мг/м² два раза в сутки), у 36 педиатрических пациентов, получавших гранулы (исследование SPRINKLE), и у 137 взрослых с НФ1 и неоперабельными ПН (исследование KOMET). В педиатрической группе наиболее частыми реакциями (≥40 %) были рвота (62 %), акнеиформная сыпь (60 %), диарея (56 %), повышение креатинфосфокиназы в крови (54 %), тошнота (52 %), паронихия (50 %), а также сухость кожи и лихорадка (по 44 %); у 61,9 % пациентов дозу прерывали, у 27,8 % снижали, а 4,8 % прекратили лечение из-за реакций. При применении гранул наиболее частыми реакциями были лихорадка и сухость кожи (по 47 %) и паронихия (44 %), а профиль был сопоставим с профилем капсул. У взрослых наиболее частыми реакциями (≥20 %) были акнеиформная сыпь (55 %), повышение креатинфосфокиназы (37 %), диарея (30 %), неакнеиформная сыпь (27 %) и рвота (20 %); 1,5 % прекратили лечение из-за реакций.

Очень частые (≥1/10): рвота, диарея, тошнота, стоматит, акнеиформная сыпь, паронихия, сухость кожи, неакнеиформная сыпь, изменения волос (изменение цвета волос или истончение волос), астенические явления (утомляемость, астения), периферические отёки, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, снижение гемоглобина. У педиатрических пациентов также лихорадка, снижение альбумина в крови, снижение фракции выброса, повышение креатинина в крови и повышение артериального давления; у взрослых также запор.

Частые (≥1/100 до <1/10): нечёткость зрения, одышка, сухость во рту, отёк лица. У взрослых также лихорадка, снижение альбумина в крови, снижение фракции выброса, повышение креатинина в крови и повышение артериального давления.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): отслойка пигментного эпителия сетчатки или центральная серозная ретинопатия и окклюзия вены сетчатки (выявлены у взрослых с другими типами опухолей, но не у пациентов с плексиформными нейрофибромами при НФ1).

Снижение фракции выброса отмечено у 21 % педиатрических и 7 % взрослых пациентов (у детей преимущественно 2-й степени), паронихия достигала 3-й степени или выше у 10 % детей, а повышение креатинфосфокиназы достигало 4-й степени у нескольких пациентов. Изменения дозы у детей чаще всего требовались из-за рвоты, паронихии, тошноты и диареи.

Исследования взаимодействия проводились только у здоровых взрослых.

• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы CYP2C19: итраконазол (сильный ингибитор CYP3A4) повышал Cmax селуметиниба на 19 % и AUC на 49 %; флуконазол (сильный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP3A4) повышал Cmax на 26 % и AUC на 53 %. Прогнозируется, что эритромицин и флуоксетин повышают AUC примерно на 30–40 %. Следует избегать сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как кларитромицин, грейпфрутовый сок и кетоконазол для приёма внутрь) или CYP2C19 (таких как тиклопидин), а также умеренных ингибиторов CYP3A4 (эритромицин, флуконазол) или CYP2C19 (омепразол). Если одновременного применения избежать нельзя, необходимо контролировать нежелательные явления и снизить дозу.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A4: рифампицин снижал Cmax на 26 % и AUC на 51 %. Следует избегать сильных индукторов (таких как фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой) и умеренных индукторов CYP3A4.
• Субстраты OAT3: селуметиниб ингибирует OAT3 in vitro, поэтому клинически значимое влияние на субстраты, такие как метотрексат и фуросемид, исключить нельзя.
• Пероральные контрацептивы: нельзя исключить, что селуметиниб снижает их эффективность, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод.
• Пища: грейпфрут и севильский (горький) апельсин нельзя смешивать с гранулами.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с опухолями, связанными с НФ1. Доза составляет 25 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) два раза в сутки, примерно каждые 12 часов; она подбирается индивидуально по ППТ и округляется до ближайшей достижимой дозы (максимальная разовая доза — 50 мг). Для получения нужной дозы можно комбинировать разные дозировки. Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза, либо до прогрессирования ПН или неприемлемой токсичности.

• Гранулы в капсуле для вскрытия: вскройте капсулу и высыпьте всё содержимое на небольшое количество (около 1–3 чайных ложек) мягкой пищи, например гладкого йогурта, фруктового соуса, фруктового пюре или фруктового джема. Гранулы нельзя смешивать с водой, молоком, овощным пюре, грейпфрутом, а также с любым соком, фруктовым пюре или джемом, содержащими севильский (горький) апельсин. Дозу на пище необходимо проглотить в течение 30 минут, не оставляя на потом. Пустые оболочки выбрасывают, их нельзя глотать, жевать или растворять. В листке-вкладыше показано, как давать гранулы.
• Твёрдые капсулы: проглатываются целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи; их нельзя жевать, растворять или вскрывать, так как это может нарушить высвобождение и всасывание препарата. Они не предназначены для пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком, поэтому способность глотать оценивают до начала лечения.

Рекомендуемые дозы в зависимости от площади поверхности тела

• Гранулы (ППТ в м², доза два раза в сутки): 0,40–0,49: 10 мг; 0,50–0,59: 12,5 мг; 0,60–0,69: 15 мг; 0,70–0,89: 20 мг; 0,90–1,09: 25 мг; 1,10–1,29: 30 мг; 1,30–1,49: 35 мг; 1,50–1,69: 40 мг; 1,70–1,89: 45 мг; 1,90 и более: 50 мг. Ниже 0,40 м² доза не установлена. У пациентов, переносящих 10 мг при 0,40–0,49 м², можно рассмотреть постепенное повышение до 12,5 мг два раза в сутки. Начиная с 0,70 м² дозы гранул совпадают с дозами капсул, а пациент, который не может перейти на капсулы при 1,29 м² или более, может оставаться на гранулах.
• Твёрдые капсулы: 0,55–0,69: 20 мг утром и 10 мг вечером; 0,70–0,89: 20 мг два раза в сутки; 0,90–1,09: 25 мг; 1,10–1,29: 30 мг; 1,30–1,49: 35 мг; 1,50–1,69: 40 мг; 1,70–1,89: 45 мг; 1,90 и более: 50 мг два раза в сутки. Ниже 0,55 м² доза не установлена.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Снижение дозы: не более двух снижений на уровень дозы по таблицам ППТ в SmPC; лечение прекращают навсегда, если Koselugo не переносится после двух снижений. Например, капсулы при 1,90 м² и более: с 50 мг до 35 мг, а затем до 25 мг два раза в сутки; гранулы при 0,90–1,09 м²: с 25 мг до 20 мг, а затем до 15 мг два раза в сутки.
• По степени тяжести: реакции 1-й или 2-й степени, которые можно контролировать поддерживающей терапией, не требуют изменений. При непереносимых реакциях 2-й степени или реакциях 3-й степени лечение прерывают до 0-й или 1-й степени, затем возобновляют с дозой на один уровень ниже. При 4-й степени лечение прерывают до 0-й или 1-й степени, возобновляют с дозой на один уровень ниже и рассматривают возможность прекращения.
• Фракция выброса: при бессимптомном снижении на 10 процентных пунктов и более от исходного уровня до значения ниже нижней границы нормы для учреждения лечение прерывают до разрешения и возобновляют с дозой на один уровень ниже. При симптомном снижении или снижении 3-й либо 4-й степени лечение прекращают и пациента незамедлительно направляют к кардиологу.
• Глаза: при отслойке пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР) со снижением остроты зрения лечение прерывают до разрешения и возобновляют с дозой на один уровень ниже; без снижения остроты зрения — офтальмологическая оценка каждые 3 недели до разрешения. При окклюзии вены сетчатки лечение прекращают навсегда.
• Ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19: применение не рекомендуется. Если избежать сильного или умеренного ингибитора невозможно, дозу снижают с 25 мг/м² до 20 мг/м² два раза в сутки или с 20 мг/м² до 15 мг/м² два раза в сутки.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении, а также при терминальной стадии почечной недостаточности.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; при умеренном нарушении начальную дозу снижают до 20 мг/м² два раза в сутки. Koselugo противопоказан при тяжёлом нарушении.
• Этническая принадлежность: специальной коррекции для пациентов азиатского происхождения не требуется; за ними следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений.
• Дети: безопасность гранул у детей младше 1 года и капсул у детей младше 3 лет не установлена.
• Пожилые: безопасность и эффективность у взрослых старше 65 лет с ПН, связанными с НФ1, не установлены; данных нет.

Пропуск дозы или рвота после приёма дозы

Пропущенную дозу принимают, только если до следующей запланированной дозы остаётся более 6 часов. Если после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу не принимают; следующую запланированную дозу принимают как обычно.

Фракция выброса левого желудочка

В исследовании SPRINT примерно у четверти педиатрических пациентов отмечалось бессимптомное снижение фракции выброса, а несколько серьёзных сообщений о детях поступили из программы расширенного доступа. Пациенты с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или с исходной фракцией выброса ниже нижней границы нормы для учреждения не изучались. Эхокардиография выполняется перед началом лечения (фракция выброса должна быть выше нижней границы нормы), а затем примерно каждые 3 месяца или чаще по показаниям.

Нарушения со стороны глаз

Пациентам следует сообщать о любых новых нарушениях зрения. Отмечалась нечёткость зрения; у детей наблюдались бессимптомная субретинальная жидкость и единичный случай ретинопатии, а в постмаркетинговый период сообщалось об ОПЭС и ЦСР. Осмотр глаз рекомендуется перед лечением и при каждом сообщении о новых нарушениях зрения.

Лабораторные показатели печени

Возможно повышение АСТ и АЛТ. Печёночные показатели проверяют перед началом лечения и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев, затем по клиническим показаниям.

Реакции со стороны кожи, ногтей и волос

Кожная сыпь (включая макулопапулёзную и акнеиформную сыпь), паронихия и изменения волос встречались очень часто. В исследовании SPRINT сухость кожи, изменение цвета волос, паронихия и макулопапулёзная сыпь чаще отмечались у детей младшего возраста (3–11 лет), а акнеиформная сыпь — у детей в постпубертатном периоде (12–16 лет).

Вспомогательное вещество твёрдых капсул

Твёрдые капсулы содержат токоферсолан (витамина E полиэтиленгликоля сукцинат); о возможных связанных с этим мерах предосторожности следует прочитать в SmPC для твёрдых капсул.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности, перед началом лечения рекомендуется тест на беременность. Пациентам мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 недели после его окончания; женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод.
• Беременность: данных у человека нет; исследования на животных показали эмбриофетальную гибель, структурные дефекты и снижение массы плода. Koselugo не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию. Если пациентка или партнёрша пациента мужского пола забеременеет, ей следует сообщить о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли селуметиниб в грудное молоко человека; он и его активный метаболит проникают в молоко мышей. Риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, поэтому на время лечения грудное вскармливание следует прекратить.
• Фертильность: данных у человека нет; у мышей не отмечено влияния на фертильность или спаривание, хотя у самок снижалась выживаемость эмбрионов.

Влияние на вождение

Koselugo может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами.

Гранулы в капсуле для вскрытия: не хранить при температуре выше 25 °C. Твёрдые капсулы: не хранить при температуре выше 30 °C. В обоих случаях препарат следует хранить в оригинальном флаконе для защиты от влаги и света, плотно закрывая флакон. Во флаконе с гранулами находятся 60 капсул и осушитель — силикагель; флакон имеет крышку с защитой от вскрытия детьми.

Гранулы в капсуле для вскрытия: 2 года. Твёрдые капсулы: 3 года.

Только по рецепту (Rx), с ограничением на назначение врачом. Лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с опухолями, связанными с НФ1. Koselugo принимают внутрь в домашних условиях, поэтому препарат поставляется пациенту (или лицу, ухаживающему за пациентом) либо лечащей клинике по рецепту.