Селуметиніб

Селуметиніб є селективним інгібітором мітоген-активованих протеїнкіназ-кіназ 1 і 2 (MEK1/2). Він блокує активність MEK, а разом із нею й сигнальний шлях RAF–MEK–ERK, тому інгібування MEK може блокувати проліферацію та виживання пухлинних клітин, у яких цей шлях активований.

Механізм дії

• Інгібування MEK1/2: RAF активує MEK, який своєю чергою активує ERK; селуметиніб описують як неконкурентний щодо АТФ інгібітор MEK1 і MEK2, тож він зменшує передачу сигналу далі за цим шляхом, із меншою клітинною проліферацією та проапоптотичним ефектом.
• Активний метаболіт: N-десметилселуметиніб становить менше 10 % рівня вихідного препарату в плазмі, але приблизно в 3–5 разів активніший, забезпечуючи близько 21–35 % загальної фармакологічної активності.
• Дослідження ефективності: вплив на плексиформні нейрофіброми при НФ1 оцінювали в одногруповому дослідженні II фази SPRINT (50 дітей з неоперабельними ПН, що спричиняють значну захворюваність), за відповіддю цільової нейрофіброми за даними об’ємної МРТ із централізованою оцінкою.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, максимальні концентрації в плазмі в рівноважному стані досягаються приблизно через 2 години після прийому дози; абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 62 % у здорових дорослих. Жирна їжа знижувала Cmax на 50–62 %, а AUC — на 16–19 % і затримувала tmax; їжа з низьким вмістом жиру мала подібний вплив на Cmax. Не очікується, що ці зміни AUC матимуть клінічне значення, тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Експозиція: при дозі 25 мг/м² двічі на добу в дітей віком від 3 до 18 років середнє геометричне значення Cmax після першої дози становило 731 нг/мл, а AUC0–12 — 2 009 нг·год/мл; у дорослих Cmax у рівноважному стані становила 789 нг/мл, а AUC0–12 — 2 986 нг·год/мл. Кумуляція мінімальна (приблизно в 1,1 раза в дітей). Гранули забезпечують зіставну AUC при приблизно на 30 % нижчій Cmax, ніж капсули.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу в рівноважному стані в дітей становить 78–171 л, що вказує на помірний розподіл у тканинах; in vitro 98,4 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном (96,1 %).
• Метаболізм: переважно окиснення за участю CYP3A4, з меншим внеском CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 і CYP3A5, а також глюкуронідація за участю UGT1A1 і UGT1A3.
• Виведення: після одноразового прийому радіоактивно міченої дози 75 мг у здорових дорослих протягом 9 днів 59 % виявили в калі (19 % у незміненому вигляді) і 33 % — у сечі (менше ніж 1 % у вигляді вихідного препарату). Період напіввиведення становить близько 6,2 години в дітей і 9,0 години в дорослих; уявний пероральний кліренс — 8,8 л/год у дітей і 14,1 л/год у дорослих.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція при термінальній стадії ниркової недостатності була подібною до такої при нормальній функції нирок. Загальна AUC становила 86 % від норми при легкому порушенні функції печінки, але 159 % при помірному і 157 % при тяжкому порушенні. Експозиція в здорових дорослих японців, представників інших азійських народів та індійців вища, ніж у представників західних популяцій, зі значним перекриттям після корекції за масою тіла або площею поверхні тіла.

Koselugo застосовують як монотерапію для лікування симптомних неоперабельних плексиформних нейрофібром (ПН) у пацієнтів із нейрофіброматозом 1 типу (НФ1):

• Гранули в капсулі для розкриття (5 мг і 7,5 мг): пацієнти віком від 1 року до менше ніж 7 років та старші пацієнти з труднощами при ковтанні.
• Тверді капсули (10 мг і 25 мг): дорослі та педіатричні пацієнти віком від 3 років і старші.

• Гіперчутливість до селуметинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжке порушення функції печінки.

Безпеку селуметинібу оцінювали в 126 педіатричних пацієнтів у чотирьох дослідженнях (капсули, 20–30 мг/м² двічі на добу), у 36 педіатричних пацієнтів, які отримували гранули (дослідження SPRINKLE), та у 137 дорослих із НФ1 і неоперабельними ПН (дослідження KOMET). У педіатричній групі найчастішими реакціями (≥40 %) були блювання (62 %), акнеподібний висип (60 %), діарея (56 %), підвищення креатинфосфокінази в крові (54 %), нудота (52 %), паронихія (50 %), а також сухість шкіри та гарячка (по 44 %); у 61,9 % пацієнтів дозу переривали, у 27,8 % знижували, а 4,8 % припинили лікування через реакції. При застосуванні гранул найчастішими реакціями були гарячка та сухість шкіри (по 47 %) і паронихія (44 %), а профіль був зіставним із профілем капсул. У дорослих найчастішими реакціями (≥20 %) були акнеподібний висип (55 %), підвищення креатинфосфокінази (37 %), діарея (30 %), неакнеподібний висип (27 %) і блювання (20 %); 1,5 % припинили лікування через реакції.

Дуже часті (≥1/10): блювання, діарея, нудота, стоматит, акнеподібний висип, паронихія, сухість шкіри, неакнеподібний висип, зміни волосся (зміна кольору або стоншення волосся), астенічні явища (втома, астенія), периферичні набряки, підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази, зниження гемоглобіну. У педіатричних пацієнтів також гарячка, зниження альбуміну в крові, зниження фракції викиду, підвищення креатиніну в крові та підвищення артеріального тиску; у дорослих також закреп.

Часті (≥1/100 до <1/10): нечіткість зору, задишка, сухість у роті, набряк обличчя. У дорослих також гарячка, зниження альбуміну в крові, зниження фракції викиду, підвищення креатиніну в крові та підвищення артеріального тиску.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): відшарування пігментного епітелію сітківки або центральна серозна ретинопатія та оклюзія вени сітківки (виявлені в дорослих з іншими типами пухлин, але не в пацієнтів із плексиформними нейрофібромами при НФ1).

Зниження фракції викиду відзначено у 21 % педіатричних і 7 % дорослих пацієнтів (у дітей переважно 2-го ступеня), паронихія досягала 3-го ступеня або вище у 10 % дітей, а підвищення креатинфосфокінази досягало 4-го ступеня в кількох пацієнтів. Зміни дози в дітей найчастіше були потрібні через блювання, паронихію, нудоту та діарею.

Дослідження взаємодій проводили лише за участю здорових дорослих.

• Сильні або помірні інгібітори CYP3A4 та інгібітори CYP2C19: ітраконазол (сильний інгібітор CYP3A4) підвищував Cmax селуметинібу на 19 % та AUC на 49 %; флуконазол (сильний інгібітор CYP2C19 і помірний інгібітор CYP3A4) підвищував Cmax на 26 % та AUC на 53 %. Прогнозується, що еритроміцин і флуоксетин підвищують AUC приблизно на 30–40 %. Слід уникати сильних інгібіторів CYP3A4 (таких як кларитроміцин, грейпфрутовий сік і кетоконазол для перорального застосування) або CYP2C19 (таких як тиклопідин), а також помірних інгібіторів CYP3A4 (еритроміцин, флуконазол) або CYP2C19 (омепразол). Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, необхідно стежити за небажаними явищами та знизити дозу.
• Сильні або помірні індуктори CYP3A4: рифампіцин знижував Cmax на 26 % та AUC на 51 %. Слід уникати сильних індукторів (таких як фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін і звіробій) та помірних індукторів CYP3A4.
• Субстрати OAT3: селуметиніб інгібує OAT3 in vitro, тому клінічно значущий вплив на субстрати, такі як метотрексат і фуросемід, виключити не можна.
• Пероральні контрацептиви: не можна виключити, що селуметиніб знижує їхню ефективність, тому жінкам, які користуються гормональними контрацептивами, слід додати бар’єрний метод.
• Їжа: грейпфрут і севільський (гіркий) апельсин не можна змішувати з гранулами.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів із пухлинами, пов’язаними з НФ1. Доза становить 25 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) двічі на добу, приблизно кожні 12 годин; її добирають індивідуально за ППТ і округлюють до найближчої досяжної дози (максимальна одноразова доза — 50 мг). Для досягнення дози можна комбінувати різні дозування. Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь, або до прогресування ПН чи неприйнятної токсичності.

• Гранули в капсулі для розкриття: розкрийте капсулу та висипте весь вміст на невелику кількість (приблизно 1–3 чайні ложки) м’якої їжі, наприклад гладкого йогурту, фруктового соусу, фруктового пюре або фруктового джему. Гранули не можна змішувати з водою, молоком, овочевим пюре, грейпфрутом, а також із будь-яким соком, фруктовим пюре чи джемом, що містять севільський (гіркий) апельсин. Дозу на їжі необхідно проковтнути протягом 30 хвилин, не залишаючи на потім. Порожні оболонки викидають, їх не можна ковтати, жувати чи розчиняти. У листку-вкладці показано, як давати гранули.
• Тверді капсули: ковтають цілими, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі; їх не можна жувати, розчиняти чи розкривати, оскільки це може порушити вивільнення та всмоктування препарату. Вони не призначені для пацієнтів, які не можуть або не хочуть ковтати капсулу цілою, тому здатність ковтати оцінюють перед початком лікування.

Рекомендовані дози залежно від площі поверхні тіла

• Гранули (ППТ у м², доза двічі на добу): 0,40–0,49: 10 мг; 0,50–0,59: 12,5 мг; 0,60–0,69: 15 мг; 0,70–0,89: 20 мг; 0,90–1,09: 25 мг; 1,10–1,29: 30 мг; 1,30–1,49: 35 мг; 1,50–1,69: 40 мг; 1,70–1,89: 45 мг; 1,90 і більше: 50 мг. Нижче 0,40 м² дозу не встановлено. У пацієнтів, які переносять 10 мг при 0,40–0,49 м², можна розглянути поступове підвищення до 12,5 мг двічі на добу. Починаючи з 0,70 м² дози гранул збігаються з дозами капсул, а пацієнт, який не може перейти на капсули при 1,29 м² або більше, може залишатися на гранулах.
• Тверді капсули: 0,55–0,69: 20 мг уранці та 10 мг ввечері; 0,70–0,89: 20 мг двічі на добу; 0,90–1,09: 25 мг; 1,10–1,29: 30 мг; 1,30–1,49: 35 мг; 1,50–1,69: 40 мг; 1,70–1,89: 45 мг; 1,90 і більше: 50 мг двічі на добу. Нижче 0,55 м² дозу не встановлено.

Корекція дози при побічних ефектах

• Зниження дози: не більше двох знижень на рівень дози за таблицями ППТ у SmPC; лікування припиняють назавжди, якщо Koselugo не переноситься після двох знижень. Наприклад, капсули при 1,90 м² і більше: з 50 мг до 35 мг, а потім до 25 мг двічі на добу; гранули при 0,90–1,09 м²: з 25 мг до 20 мг, а потім до 15 мг двічі на добу.
• За ступенем тяжкості: реакції 1-го або 2-го ступеня, які можна контролювати підтримувальною терапією, не потребують змін. У разі непереносимих реакцій 2-го ступеня або реакцій 3-го ступеня лікування переривають до 0-го або 1-го ступеня, потім відновлюють із дозою на один рівень нижчою. У разі 4-го ступеня лікування переривають до 0-го або 1-го ступеня, відновлюють із дозою на один рівень нижчою та розглядають можливість припинення.
• Фракція викиду: у разі безсимптомного зниження на 10 відсоткових пунктів або більше від вихідного рівня до значення нижче нижньої межі норми для закладу лікування переривають до зникнення та відновлюють із дозою на один рівень нижчою. У разі симптомного зниження або зниження 3-го чи 4-го ступеня лікування припиняють і пацієнта негайно скеровують до кардіолога.
• Очі: у разі відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС) або центральної серозної ретинопатії (ЦСР) зі зниженням гостроти зору лікування переривають до зникнення та відновлюють із дозою на один рівень нижчою; без зниження гостроти зору — офтальмологічна оцінка кожні 3 тижні до зникнення. У разі оклюзії вени сітківки лікування припиняють назавжди.
• Інгібітори CYP3A4 або CYP2C19: застосування не рекомендоване. Якщо уникнути сильного чи помірного інгібітора неможливо, дозу знижують з 25 мг/м² до 20 мг/м² двічі на добу або з 20 мг/м² до 15 мг/м² двічі на добу.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому порушенні, а також при термінальній стадії ниркової недостатності.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; при помірному порушенні початкову дозу знижують до 20 мг/м² двічі на добу. Koselugo протипоказаний при тяжкому порушенні.
• Етнічна належність: спеціальної корекції для пацієнтів азійського походження не потрібно; за ними слід уважно спостерігати щодо небажаних явищ.
• Діти: безпеку гранул у дітей віком до 1 року та капсул у дітей віком до 3 років не встановлено.
• Особи літнього віку: безпеку та ефективність у дорослих віком понад 65 років із ПН, пов’язаними з НФ1, не встановлено; даних немає.

Пропуск дози або блювання після прийому дози

Пропущену дозу приймають, лише якщо до наступної запланованої дози залишається понад 6 годин. Якщо після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу не приймають; наступну заплановану дозу приймають як зазвичай.

Фракція викиду лівого шлуночка

У дослідженні SPRINT приблизно у чверті педіатричних пацієнтів відзначали безсимптомне зниження фракції викиду, а кілька серйозних повідомлень щодо дітей надійшли з програми розширеного доступу. Пацієнти з порушенням функції лівого шлуночка в анамнезі або з вихідною фракцією викиду нижче нижньої межі норми для закладу не вивчалися. Ехокардіографію виконують перед початком лікування (фракція викиду має бути вищою за нижню межу норми), а потім приблизно кожні 3 місяці або частіше за показаннями.

Порушення з боку очей

Пацієнтам слід повідомляти про будь-які нові порушення зору. Відзначалася нечіткість зору; у дітей спостерігали безсимптомну субретинальну рідину та поодинокий випадок ретинопатії, а в постмаркетинговий період повідомляли про ВПЕС і ЦСР. Огляд очей рекомендовано перед лікуванням і щоразу, коли повідомляють про нові порушення зору.

Лабораторні показники печінки

Можливе підвищення АСТ і АЛТ. Печінкові показники перевіряють перед початком лікування та принаймні щомісяця протягом перших 6 місяців, далі — за клінічними показаннями.

Реакції з боку шкіри, нігтів і волосся

Шкірний висип (зокрема макулопапульозний та акнеподібний), паронихія та зміни волосся були дуже частими. У дослідженні SPRINT сухість шкіри, зміна кольору волосся, паронихія та макулопапульозний висип частіше траплялися в дітей молодшого віку (3–11 років), а акнеподібний висип — у дітей у постпубертатному періоді (12–16 років).

Допоміжна речовина твердих капсул

Тверді капсули містять токоферсолан (вітаміну E поліетиленгліколю сукцинат); про можливі пов’язані застереження слід прочитати в SmPC для твердих капсул.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності, перед початком лікування рекомендовано тест на вагітність. Пацієнтам чоловічої та жіночої статі з репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 тиждень після його завершення; жінкам, які користуються гормональними контрацептивами, слід додати бар’єрний метод.
• Вагітність: даних у людини немає; дослідження на тваринах виявили ембріофетальну загибель, структурні дефекти та зниження маси плода. Koselugo не рекомендований під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Якщо пацієнтка або партнерка пацієнта чоловічої статі завагітніє, її слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає селуметиніб у грудне молоко людини; він і його активний метаболіт проникають у молоко мишей. Ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна, тому на час лікування годування груддю слід припинити.
• Фертильність: даних у людини немає; у мишей не було впливу на фертильність чи спарювання, хоча виживання ембріонів у самиць знижувалося.

Вплив на керування

Koselugo може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про втому, астенію та порушення зору, і пацієнтам із такими симптомами слід бути обережними під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами.

Гранули в капсулі для розкриття: не зберігати при температурі вище 25 °C. Тверді капсули: не зберігати при температурі вище 30 °C. В обох випадках препарат слід зберігати в оригінальному флаконі для захисту від вологи та світла, щільно закриваючи флакон. У флаконі з гранулами міститься 60 капсул і осушувач — силікагель; флакон має кришку із захистом від відкривання дітьми.

Гранули в капсулі для розкриття: 2 роки. Тверді капсули: 3 роки.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженням щодо призначення лікарем. Лікування розпочинає лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів із пухлинами, пов’язаними з НФ1. Koselugo приймають внутрішньо вдома, тому препарат постачається пацієнту (або особі, яка доглядає за пацієнтом) чи лікувальній клініці за рецептом.