Sélumétinib

Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des kinases 1 et 2 des protéines kinases activées par les mitogènes (MEK1/2). Il bloque l’activité de MEK et, avec elle, la voie RAF–MEK–ERK, de sorte que l’inhibition de MEK peut bloquer la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles cette voie est activée.

Mécanisme d’action

• Inhibition de MEK1/2 : RAF active MEK, qui à son tour active ERK ; le sélumétinib est décrit comme un inhibiteur non compétitif de l’ATP de MEK1 et MEK2 et réduit ainsi la signalisation en aval de la voie, avec une moindre prolifération cellulaire et un effet pro-apoptotique.
• Métabolite actif : le N-désméthyl-sélumétinib représente moins de 10 % de la concentration du médicament parent dans le plasma, mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant et contribue pour environ 21–35 % à l’activité pharmacologique globale.
• Études d’efficacité : l’effet sur les neurofibromes plexiformes dans la NF1 a été évalué dans l’étude SPRINT de phase II à un seul bras (50 enfants atteints de NP inopérables entraînant une morbidité importante), à partir de la réponse du neurofibrome cible sur l’IRM volumétrique lue de manière centralisée.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec des concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre environ 2 heures après une dose ; biodisponibilité orale absolue de 62 % chez les adultes sains. Un repas riche en graisses a diminué la Cmax de 50–62 % et l’ASC de 16–19 % et retardé le tmax ; un repas pauvre en graisses a eu un effet similaire sur la Cmax. Ces modifications de l’ASC ne devraient pas être cliniquement pertinentes, de sorte que les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.
• Exposition : à 25 mg/m² deux fois par jour, les enfants de 3 à 18 ans avaient une Cmax moyenne géométrique de 731 ng/ml et une ASC0–12 de 2 009 ng·h/ml après la première dose ; les adultes avaient une Cmax à l’état d’équilibre de 789 ng/ml et une ASC0–12 de 2 986 ng·h/ml. L’accumulation est minime (environ 1,1 fois chez les enfants). Les granulés donnent une ASC comparable avec une Cmax inférieure d’environ 30 % à celle des gélules.
• Distribution : volume de distribution apparent à l’état d’équilibre de 78–171 l chez les enfants, indiquant une distribution tissulaire modérée ; liaison de 98,4 % aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine (96,1 %).
• Métabolisme : principalement oxydation par le CYP3A4, avec un rôle mineur des CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5, et glucuronidation par les UGT1A1 et UGT1A3.
• Élimination : après une dose unique de 75 mg radiomarquée chez des adultes sains, 59 % ont été retrouvés dans les fèces (19 % sous forme inchangée) et 33 % dans les urines (moins de 1 % sous forme de médicament parent) en 9 jours. La demi-vie est d’environ 6,2 heures chez les enfants et de 9,0 heures chez les adultes ; la clairance orale apparente est de 8,8 l/h chez les enfants et de 14,1 l/h chez les adultes.
• Populations particulières : l’exposition en cas d’insuffisance rénale terminale était similaire à celle d’une fonction rénale normale. L’ASC totale était de 86 % de la normale en cas d’insuffisance hépatique légère, mais de 159 % en cas d’insuffisance modérée et de 157 % en cas d’insuffisance sévère. L’exposition est plus élevée chez les adultes sains japonais, asiatiques d’autres origines et indiens que chez les sujets occidentaux, avec un chevauchement considérable après correction en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle.

Koselugo est utilisé en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NP) symptomatiques et inopérables chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) :

• Granulés en gélule à ouvrir (5 mg et 7,5 mg) : patients âgés de 1 an à moins de 7 ans, et patients plus âgés présentant des difficultés à avaler.
• Gélules (10 mg et 25 mg) : patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus.

• Hypersensibilité au sélumétinib ou à l’un des excipients.
• Insuffisance hépatique sévère.

La sécurité du sélumétinib a été évaluée chez 126 patients pédiatriques issus de quatre études (gélules, 20–30 mg/m² deux fois par jour), chez 36 patients pédiatriques ayant reçu les granulés (étude SPRINKLE) et chez 137 adultes atteints de NF1 et de NP inopérables (étude KOMET). Dans le groupe pédiatrique, les réactions les plus fréquentes (≥40 %) étaient les vomissements (62 %), l’éruption acnéiforme (60 %), la diarrhée (56 %), l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (54 %), les nausées (52 %), la paronychie (50 %), ainsi que la peau sèche et la fièvre (44 % chacune) ; 61,9 % des patients ont eu des interruptions de dose, 27,8 % des réductions de dose et 4,8 % ont arrêté le traitement en raison des réactions. Avec les granulés, les réactions les plus fréquentes étaient la fièvre et la peau sèche (47 % chacune) et la paronychie (44 %), et le profil était comparable à celui des gélules. Chez les adultes, les réactions les plus fréquentes (≥20 %) étaient l’éruption acnéiforme (55 %), l’augmentation de la créatine phosphokinase (37 %), la diarrhée (30 %), l’éruption non acnéiforme (27 %) et les vomissements (20 %) ; 1,5 % ont arrêté le traitement en raison des réactions.

Très fréquents (≥1/10) : vomissements, diarrhée, nausées, stomatite, éruption acnéiforme, paronychie, peau sèche, éruption non acnéiforme, modifications des cheveux (changement de couleur ou raréfaction des cheveux), événements asthéniques (fatigue, asthénie), œdème périphérique, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase, diminution de l’hémoglobine. Chez les patients pédiatriques également fièvre, diminution de l’albumine sanguine, diminution de la fraction d’éjection, augmentation de la créatinine sanguine et augmentation de la pression artérielle ; chez les adultes également constipation.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : vision floue, dyspnée, sécheresse buccale, œdème de la face. Chez les adultes également fièvre, diminution de l’albumine sanguine, diminution de la fraction d’éjection, augmentation de la créatinine sanguine et augmentation de la pression artérielle.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien ou rétinopathie séreuse centrale, et occlusion de la veine rétinienne (identifiés chez des adultes atteints d’autres types de tumeurs, pas chez des patients atteints de neurofibromes plexiformes de la NF1).

Une diminution de la fraction d’éjection a été rapportée chez 21 % des patients pédiatriques et 7 % des adultes (principalement de grade 2 chez les enfants), la paronychie a atteint le grade 3 ou plus chez 10 % des enfants, et l’augmentation de la créatine phosphokinase a atteint le grade 4 chez quelques patients. Les modifications de dose chez les enfants ont le plus souvent été nécessaires en raison de vomissements, de paronychie, de nausées et de diarrhée.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez des adultes sains.

• Inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 et inhibiteurs du CYP2C19 : l’itraconazole (inhibiteur fort du CYP3A4) a augmenté la Cmax du sélumétinib de 19 % et l’ASC de 49 % ; le fluconazole (inhibiteur fort du CYP2C19 et modéré du CYP3A4) a augmenté la Cmax de 26 % et l’ASC de 53 %. L’érythromycine et la fluoxétine devraient augmenter l’ASC d’environ 30–40 %. Éviter les inhibiteurs forts du CYP3A4 (tels que la clarithromycine, le jus de pamplemousse et le kétoconazole par voie orale) ou du CYP2C19 (tels que la ticlopidine), ainsi que les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (érythromycine, fluconazole) ou du CYP2C19 (oméprazole). Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, surveiller la survenue d’événements indésirables et réduire la dose.
• Inducteurs forts ou modérés du CYP3A4 : la rifampicine a diminué la Cmax de 26 % et l’ASC de 51 %. Éviter les inducteurs forts (tels que la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis) et les inducteurs modérés du CYP3A4.
• Substrats d’OAT3 : le sélumétinib inhibe OAT3 in vitro ; un effet cliniquement pertinent sur des substrats tels que le méthotrexate et le furosémide ne peut donc pas être exclu.
• Contraceptifs oraux : on ne peut exclure que le sélumétinib en réduise l’efficacité ; les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc ajouter une méthode barrière.
• Aliments : le pamplemousse et l’orange amère (de Séville) ne doivent pas être mélangés aux granulés.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs associées à la NF1. La dose est de 25 mg/m² de surface corporelle (SC) deux fois par jour, environ toutes les 12 heures, individualisée selon la SC et arrondie à la dose réalisable la plus proche (jusqu’à une dose unique maximale de 50 mg). Différents dosages peuvent être combinés pour atteindre la dose. Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé, ou jusqu’à la progression des NP ou une toxicité inacceptable.

• Granulés en gélule à ouvrir : ouvrir la gélule et saupoudrer la totalité du contenu sur une petite quantité (environ 1 à 3 cuillères à café) d’aliment mou tel qu’un yaourt lisse, une compote de fruits, une purée de fruits ou une confiture de fruits. Les granulés ne doivent pas être mélangés à de l’eau, du lait, de la purée de légumes, du pamplemousse, ni à un jus, une purée de fruits ou une confiture contenant de l’orange amère (de Séville). La dose sur l’aliment doit être avalée dans les 30 minutes et ne doit pas être conservée pour plus tard. Les enveloppes vides sont jetées, et non avalées, mâchées ou dissoutes. La notice indique comment administrer les granulés.
• Gélules : avalées entières avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas ; elles ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes, car cela pourrait altérer la libération et l’absorption du médicament. Elles ne conviennent pas aux patients incapables ou refusant d’avaler une gélule entière ; la capacité à avaler est donc évaluée avant le début du traitement.

Doses recommandées selon la surface corporelle

• Granulés (SC en m², dose deux fois par jour) : 0,40–0,49 : 10 mg ; 0,50–0,59 : 12,5 mg ; 0,60–0,69 : 15 mg ; 0,70–0,89 : 20 mg ; 0,90–1,09 : 25 mg ; 1,10–1,29 : 30 mg ; 1,30–1,49 : 35 mg ; 1,50–1,69 : 40 mg ; 1,70–1,89 : 45 mg ; 1,90 ou plus : 50 mg. La dose n’a pas été établie en dessous de 0,40 m². Chez les patients qui tolèrent 10 mg à 0,40–0,49 m², une augmentation progressive jusqu’à 12,5 mg deux fois par jour peut être envisagée. À partir de 0,70 m², les doses de granulés correspondent aux doses de gélules, et un patient qui ne peut pas passer aux gélules à 1,29 m² ou plus peut rester sous granulés.
• Gélules : 0,55–0,69 : 20 mg le matin et 10 mg le soir ; 0,70–0,89 : 20 mg deux fois par jour ; 0,90–1,09 : 25 mg ; 1,10–1,29 : 30 mg ; 1,30–1,49 : 35 mg ; 1,50–1,69 : 40 mg ; 1,70–1,89 : 45 mg ; 1,90 ou plus : 50 mg deux fois par jour. La dose n’a pas été établie en dessous de 0,55 m².

Adaptations posologiques en cas d’effets indésirables

• Réductions de dose : jusqu’à deux réductions par palier de dose, à l’aide des tableaux de SC du RCP ; le traitement est arrêté définitivement si Koselugo n’est pas toléré après deux réductions. Par exemple, les gélules à 1,90 m² ou plus passent de 50 mg à 35 mg puis à 25 mg deux fois par jour ; les granulés à 0,90–1,09 m² passent de 25 mg à 20 mg puis à 15 mg deux fois par jour.
• Selon le grade : les réactions de grade 1 ou 2 pouvant être prises en charge par des soins de support ne nécessitent aucune modification. En cas de réactions de grade 2 intolérables ou de grade 3, interrompre jusqu’au grade 0 ou 1, puis reprendre à un palier de dose inférieur. En cas de grade 4, interrompre jusqu’au grade 0 ou 1, reprendre à un palier inférieur et envisager l’arrêt.
• Fraction d’éjection : en cas de baisse asymptomatique de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale, jusqu’à une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement, interrompre jusqu’à résolution et reprendre à un palier inférieur. En cas de baisse symptomatique ou de grade 3 ou 4, arrêter et adresser rapidement le patient en cardiologie.
• Yeux : en cas de décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (DEPR) ou de rétinopathie séreuse centrale (RSC) avec baisse de l’acuité visuelle, interrompre jusqu’à résolution et reprendre à un palier inférieur ; sans baisse de l’acuité, évaluation ophtalmologique toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. En cas d’occlusion de la veine rétinienne, arrêter définitivement.
• Inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 : leur utilisation n’est pas recommandée. Si un inhibiteur fort ou modéré est inévitable, réduire de 25 mg/m² à 20 mg/m² deux fois par jour, ou de 20 mg/m² à 15 mg/m² deux fois par jour.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère ; en cas d’insuffisance modérée, la dose initiale est réduite à 20 mg/m² deux fois par jour. Koselugo est contre-indiqué en cas d’insuffisance sévère.
• Origine ethnique : aucune adaptation spécifique pour les patients asiatiques, qui doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d’événements indésirables.
• Enfants : la sécurité des granulés chez les enfants de moins de 1 an, et des gélules chez les enfants de moins de 3 ans, n’a pas été établie.
• Personnes âgées : la sécurité et l’efficacité chez les adultes de plus de 65 ans atteints de NP associés à la NF1 n’ont pas été établies ; aucune donnée.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée n’est prise que s’il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue. Si des vomissements surviennent après une dose, aucune dose supplémentaire n’est prise ; la prochaine dose prévue est prise comme d’habitude.

Fraction d’éjection ventriculaire gauche

Dans l’étude SPRINT, environ un quart des patients pédiatriques ont présenté des diminutions asymptomatiques de la fraction d’éjection, et quelques notifications graves chez des enfants provenaient d’un programme d’accès élargi. Les patients ayant des antécédents d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une fraction d’éjection initiale inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement n’ont pas été étudiés. Une échocardiographie est réalisée avant le début du traitement (la fraction d’éjection doit être supérieure à la limite inférieure de la normale) puis environ tous les 3 mois, ou plus souvent si nécessaire.

Troubles oculaires

Les patients doivent signaler tout nouveau trouble visuel. Une vision floue est survenue ; chez les enfants, du liquide sous-rétinien asymptomatique et un seul cas de rétinopathie ont été observés, et des cas de DEPR et de RSC ont été rapportés après la commercialisation. Un examen ophtalmologique est recommandé avant le traitement et chaque fois que de nouveaux troubles visuels sont signalés.

Examens biologiques hépatiques

Des élévations de l’ASAT et de l’ALAT peuvent survenir. Les valeurs hépatiques sont contrôlées avant le début du traitement puis au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois, puis selon l’indication clinique.

Réactions cutanées, unguéales et capillaires

Les éruptions cutanées (y compris les éruptions maculo-papuleuses et acnéiformes), la paronychie et les modifications des cheveux étaient très fréquentes. Dans l’étude SPRINT, la peau sèche, les changements de couleur des cheveux, la paronychie et l’éruption maculo-papuleuse étaient plus fréquents chez les jeunes enfants (3–11 ans) et l’éruption acnéiforme chez les enfants post-pubères (12–16 ans).

Excipient des gélules

Les gélules contiennent du tocofersolan (succinate de polyéthylèneglycol de vitamine E) ; consulter le RCP des gélules pour les précautions éventuelles qui s’y rapportent.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse, et un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement. Les patients, hommes et femmes, en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après son arrêt ; les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode barrière.
• Grossesse : pas de données chez l’être humain ; les études chez l’animal ont montré une mortalité embryo-fœtale, des malformations structurelles et une réduction du poids fœtal. Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une patiente, ou la partenaire d’un patient de sexe masculin, débute une grossesse, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le sélumétinib passe dans le lait maternel ; lui et son métabolite actif passent dans le lait de souris. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : pas de données chez l’être humain ; chez la souris, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité ni sur l’accouplement, bien que la survie embryonnaire ait été réduite chez les femelles.

Effet sur la conduite

Koselugo peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une asthénie et des troubles visuels ont été rapportés, et les patients présentant ces symptômes doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Granulés en gélule à ouvrir : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Gélules : ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Dans les deux cas, conserver le médicament dans le flacon d’origine pour le protéger de l’humidité et de la lumière, le flacon étant bien fermé. Le flacon de granulés contient 60 gélules et un dessiccant de gel de silice, et possède une fermeture de sécurité pour enfants.

Granulés en gélule à ouvrir : 2 ans. Gélules : 3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs associées à la NF1. Koselugo est pris par voie orale à domicile ; il est donc fourni au patient (ou à son aidant) ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.