Selumetinib

Selumetinib is een selectieve remmer van mitogeen-geactiveerde proteïnekinasekinasen 1 en 2 (MEK1/2). Het blokkeert de MEK-activiteit en daarmee de RAF–MEK–ERK-route, zodat MEK-remming de proliferatie en overleving kan blokkeren van tumorcellen waarin die route is geactiveerd.

Werkingsmechanisme

• MEK1/2-remming: RAF activeert MEK, dat op zijn beurt ERK activeert; selumetinib wordt beschreven als een niet-ATP-competitieve remmer van MEK1 en MEK2 en vermindert zo de signaaloverdracht verderop in de route, met minder celproliferatie en een pro-apoptotisch effect.
• Actieve metaboliet: N-desmethylselumetinib bedraagt minder dan 10% van de spiegel van de moedersubstantie in plasma, maar is ongeveer 3 tot 5 keer krachtiger en draagt ongeveer 21–35% bij aan de totale farmacologische activiteit.
• Werkzaamheidsstudies: het effect op plexiforme neurofibromen bij NF1 werd beoordeeld in de eenarmige fase II-studie SPRINT (50 kinderen met inoperabele PN die aanzienlijke morbiditeit veroorzaakten), op basis van de respons van het doelneurofibroom op centraal beoordeelde volumetrische MRI.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met piekplasmaconcentraties in steady state ongeveer 2 uur na een dosis; absolute orale biologische beschikbaarheid 62% bij gezonde volwassenen. Een vetrijke maaltijd verlaagde de Cmax met 50–62% en de AUC met 16–19% en vertraagde de tmax; een vetarme maaltijd had een vergelijkbaar effect op de Cmax. Deze veranderingen in de AUC worden niet als klinisch relevant verwacht, zodat de capsules met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Blootstelling: bij 25 mg/m² tweemaal daags hadden kinderen van 3 tot 18 jaar na de eerste dosis een geometrisch gemiddelde Cmax van 731 ng/ml en een AUC0–12 van 2.009 ng·h/ml; volwassenen hadden een Cmax in steady state van 789 ng/ml en een AUC0–12 van 2.986 ng·h/ml. De accumulatie is minimaal (ongeveer 1,1-voudig bij kinderen). Het granulaat geeft een vergelijkbare AUC met een ongeveer 30% lagere Cmax dan de capsules.
• Distributie: schijnbaar distributievolume in steady state 78–171 l bij kinderen, wat wijst op een matige weefseldistributie; in vitro 98,4% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan albumine (96,1%).
• Metabolisme: voornamelijk oxidatie door CYP3A4, met een bescheiden rol voor CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 en CYP3A5, en glucuronidering door UGT1A1 en UGT1A3.
• Eliminatie: na een eenmalige radioactief gemerkte dosis van 75 mg bij gezonde volwassenen werd in 9 dagen 59% teruggevonden in de feces (19% onveranderd) en 33% in de urine (minder dan 1% als moedersubstantie). De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 6,2 uur bij kinderen en 9,0 uur bij volwassenen; de schijnbare orale klaring is 8,8 l/u bij kinderen en 14,1 l/u bij volwassenen.
• Speciale patiëntengroepen: de blootstelling bij terminale nierziekte was vergelijkbaar met die bij een normale nierfunctie. De totale AUC was 86% van normaal bij lichte leverfunctiestoornis, maar 159% bij matige en 157% bij ernstige leverfunctiestoornis. De blootstelling is hoger bij gezonde Japanse, andere Aziatische en Indiase volwassenen dan bij westerse proefpersonen, met aanzienlijke overlap na correctie voor lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak.

Koselugo wordt gebruikt als monotherapie voor de behandeling van symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN) bij patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1):

• Granulaat in capsule om te openen (5 mg en 7,5 mg): patiënten van 1 jaar tot jonger dan 7 jaar, en oudere patiënten met slikproblemen.
• Harde capsules (10 mg en 25 mg): volwassen en pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder.

• Overgevoeligheid voor selumetinib of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige leverfunctiestoornis.

De veiligheid van selumetinib werd beoordeeld bij 126 pediatrische patiënten uit vier studies (capsules, 20–30 mg/m² tweemaal daags), bij 36 pediatrische patiënten die het granulaat kregen (SPRINKLE-studie) en bij 137 volwassenen met NF1 en inoperabele PN (KOMET-studie). In de pediatrische groep waren de meest voorkomende reacties (≥40%) braken (62%), acneïforme uitslag (60%), diarree (56%), verhoogd creatinefosfokinase in het bloed (54%), misselijkheid (52%), paronychia (50%), en droge huid en koorts (elk 44%); bij 61,9% van de patiënten werd de dosis onderbroken, bij 27,8% verlaagd en 4,8% stopte met de behandeling vanwege reacties. Met het granulaat waren de meest voorkomende reacties koorts en droge huid (elk 47%) en paronychia (44%), en het profiel was vergelijkbaar met dat van de capsules. Bij volwassenen waren de meest voorkomende reacties (≥20%) acneïforme uitslag (55%), verhoogd creatinefosfokinase (37%), diarree (30%), niet-acneïforme uitslag (27%) en braken (20%); 1,5% stopte met de behandeling vanwege reacties.

Zeer vaak (≥1/10): braken, diarree, misselijkheid, stomatitis, acneïforme uitslag, paronychia, droge huid, niet-acneïforme uitslag, haarveranderingen (verandering van haarkleur of dunner worden van het haar), asthenische voorvallen (vermoeidheid, asthenie), perifeer oedeem, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed, verhoogd aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase, verlaagd hemoglobine. Bij pediatrische patiënten ook koorts, verlaagd albumine in het bloed, verlaagde ejectiefractie, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogde bloeddruk; bij volwassenen ook obstipatie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): wazig zien, dyspneu, droge mond, gezichtsoedeem. Bij volwassenen ook koorts, verlaagd albumine in het bloed, verlaagde ejectiefractie, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogde bloeddruk.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): loslating van het retinale pigmentepitheel of centrale sereuze retinopathie, en retinale veneuze occlusie (vastgesteld bij volwassenen met andere tumortypen, niet bij patiënten met plexiforme neurofibromen bij NF1).

Een verlaagde ejectiefractie werd gemeld bij 21% van de pediatrische en 7% van de volwassen patiënten (bij kinderen meestal graad 2), paronychia bereikte bij 10% van de kinderen graad 3 of hoger, en verhoogd creatinefosfokinase bereikte bij enkele patiënten graad 4. Dosisaanpassingen waren bij kinderen het vaakst nodig vanwege braken, paronychia, misselijkheid en diarree.

Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij gezonde volwassenen.

• Sterke of matige CYP3A4-remmers en CYP2C19-remmers: itraconazol (sterke CYP3A4-remmer) verhoogde de Cmax van selumetinib met 19% en de AUC met 49%; fluconazol (sterke CYP2C19-remmer en matige CYP3A4-remmer) verhoogde de Cmax met 26% en de AUC met 53%. Voor erytromycine en fluoxetine wordt voorspeld dat zij de AUC met ongeveer 30–40% verhogen. Vermijd sterke remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, grapefruitsap en orale ketoconazol) of CYP2C19 (zoals ticlopidine), en matige remmers van CYP3A4 (erytromycine, fluconazol) of CYP2C19 (omeprazol). Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moet worden gecontroleerd op bijwerkingen en moet de dosis worden verlaagd.
• Sterke of matige CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagde de Cmax met 26% en de AUC met 51%. Vermijd sterke inductoren (zoals fenytoïne, rifampicine, carbamazepine en sint-janskruid) en matige CYP3A4-inductoren.
• OAT3-substraten: selumetinib remt OAT3 in vitro, dus een klinisch relevant effect op substraten zoals methotrexaat en furosemide kan niet worden uitgesloten.
• Orale anticonceptiva: het kan niet worden uitgesloten dat selumetinib de werkzaamheid ervan vermindert, dus vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen.
• Voedsel: grapefruit en Sevilla-sinaasappel (bittere sinaasappel) mogen niet met het granulaat worden gemengd.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van patiënten met aan NF1 gerelateerde tumoren. De dosis is 25 mg/m² lichaamsoppervlak (BSA) tweemaal daags, ongeveer om de 12 uur, geïndividualiseerd op basis van BSA en afgerond naar de dichtstbijzijnde haalbare dosis (tot een maximale enkelvoudige dosis van 50 mg). Verschillende sterktes kunnen worden gecombineerd om de dosis te bereiken. De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen, of tot progressie van de PN of onaanvaardbare toxiciteit.

• Granulaat in capsule om te openen: open de capsule en strooi de volledige inhoud over een kleine hoeveelheid (ongeveer 1 tot 3 theelepels) zacht voedsel zoals gladde yoghurt, vruchtensaus, vruchtenpuree of vruchtenjam. Het granulaat mag niet worden gemengd met water, melk, groentepuree, grapefruit, of met sap, vruchtenpuree of jam die Sevilla-sinaasappel (bittere sinaasappel) bevat. De dosis op het voedsel moet binnen 30 minuten worden doorgeslikt en niet voor later worden bewaard. De lege omhulsels worden weggegooid en niet doorgeslikt, gekauwd of opgelost. De bijsluiter laat zien hoe het granulaat moet worden toegediend.
• Harde capsules: in hun geheel doorgeslikt met water, met of zonder voedsel; niet gekauwd, opgelost of geopend, omdat dat de afgifte en absorptie van het geneesmiddel zou kunnen verstoren. Ze zijn niet bedoeld voor patiënten die een capsule niet in zijn geheel kunnen of willen doorslikken, dus het slikvermogen wordt beoordeeld voordat met de behandeling wordt begonnen.

Aanbevolen doses naar lichaamsoppervlak

• Granulaat (BSA in m², dosis tweemaal daags): 0,40–0,49: 10 mg; 0,50–0,59: 12,5 mg; 0,60–0,69: 15 mg; 0,70–0,89: 20 mg; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 of meer: 50 mg. De dosis is niet vastgesteld onder 0,40 m². Bij patiënten die 10 mg verdragen bij 0,40–0,49 m² kan een geleidelijke verhoging naar 12,5 mg tweemaal daags worden overwogen. Vanaf 0,70 m² komen de granulaatdoses overeen met de capsuledoses, en een patiënt die bij 1,29 m² of meer niet kan overstappen op capsules, kan bij het granulaat blijven.
• Harde capsules: 0,55–0,69: 20 mg ‘s ochtends en 10 mg ‘s avonds; 0,70–0,89: 20 mg tweemaal daags; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 of meer: 50 mg tweemaal daags. De dosis is niet vastgesteld onder 0,55 m².

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisverlagingen: maximaal twee verlagingen per dosisniveau, aan de hand van de BSA-tabellen in de SmPC; de behandeling wordt definitief gestopt als Koselugo na twee verlagingen niet wordt verdragen. Bijvoorbeeld: capsules bij 1,90 m² of meer gaan van 50 mg naar 35 mg en daarna naar 25 mg tweemaal daags; granulaat bij 0,90–1,09 m² gaat van 25 mg naar 20 mg en daarna naar 15 mg tweemaal daags.
• Naar graad: reacties van graad 1 of 2 die met ondersteunende zorg kunnen worden beheerst, vereisen geen aanpassing. Bij onverdraaglijke reacties van graad 2 of graad 3: onderbreek tot graad 0 of 1 en hervat daarna op een dosisniveau lager. Bij graad 4: onderbreek tot graad 0 of 1, hervat op een niveau lager en overweeg te stoppen.
• Ejectiefractie: bij een asymptomatische daling van 10 procentpunten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde tot onder de institutionele ondergrens van normaal: onderbreek tot herstel en hervat op een niveau lager. Bij een symptomatische daling of een daling van graad 3 of 4: stop en verwijs onmiddellijk naar de cardioloog.
• Ogen: bij loslating van het retinale pigmentepitheel (RPED) of centrale sereuze retinopathie (CSR) met verminderde gezichtsscherpte: onderbreek tot herstel en hervat op een niveau lager; zonder verminderde scherpte: oogheelkundige beoordeling om de 3 weken tot herstel. Bij retinale veneuze occlusie: definitief stoppen.
• CYP3A4- of CYP2C19-remmers: gebruik wordt niet aanbevolen. Als een sterke of matige remmer onvermijdelijk is, verlaag dan van 25 mg/m² naar 20 mg/m² tweemaal daags, of van 20 mg/m² naar 15 mg/m² tweemaal daags.

Speciale patiëntengroepen

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte leverfunctiestoornis; bij matige leverfunctiestoornis wordt de startdosis verlaagd naar 20 mg/m² tweemaal daags. Koselugo is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornis.
• Etniciteit: geen specifieke aanpassing voor Aziatische patiënten, die nauwgezet moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen.
• Kinderen: de veiligheid van het granulaat onder 1 jaar en van de capsules onder 3 jaar is niet vastgesteld.
• Ouderen: de veiligheid en werkzaamheid bij volwassenen ouder dan 65 jaar met aan NF1 gerelateerde PN zijn niet vastgesteld; geen gegevens.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis wordt alleen ingenomen als er nog meer dan 6 uur zijn tot de volgende geplande dosis. Als na een dosis braken optreedt, wordt geen extra dosis ingenomen; de volgende geplande dosis wordt zoals gebruikelijk ingenomen.

Linkerventrikelejectiefractie

In de SPRINT-studie had ongeveer een kwart van de pediatrische patiënten asymptomatische dalingen van de ejectiefractie, en enkele ernstige meldingen bij kinderen kwamen uit een expanded-access-programma. Patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde linkerventrikelfunctie of een uitgangsejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal zijn niet onderzocht. Voor aanvang van de behandeling wordt een echocardiogram gemaakt (de ejectiefractie moet boven de ondergrens van normaal liggen) en daarna ongeveer elke 3 maanden, of vaker indien aangewezen.

Oogproblemen

Patiënten moeten elke nieuwe visuele stoornis melden. Wazig zien is opgetreden; bij kinderen werden asymptomatische subretinale vloeistof en een enkel geval van retinopathie waargenomen, en na het in de handel brengen zijn RPED en CSR gemeld. Een oogonderzoek wordt aanbevolen vóór de behandeling en telkens wanneer nieuwe visuele stoornissen worden gemeld.

Leverlaboratoriumwaarden

Verhogingen van ASAT en ALAT kunnen optreden. De leverwaarden worden gecontroleerd vóór aanvang van de behandeling en ten minste maandelijks gedurende de eerste 6 maanden, daarna naar klinische indicatie.

Huid-, nagel- en haarreacties

Huiduitslag (waaronder maculopapuleuze en acneïforme uitslag), paronychia en haarveranderingen kwamen zeer vaak voor. In de SPRINT-studie kwamen droge huid, veranderingen van haarkleur, paronychia en maculopapuleuze uitslag vaker voor bij jongere kinderen (3–11 jaar) en acneïforme uitslag bij kinderen na de puberteit (12–16 jaar).

Hulpstof in de harde capsules

De harde capsules bevatten tocofersolan (vitamine E-polyethyleenglycolsuccinaat); lees de SmPC voor de harde capsules voor eventuele daarmee samenhangende voorzorgsmaatregelen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat zij zwanger worden, en een zwangerschapstest wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na afloop daarvan effectieve anticonceptie gebruiken; vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen.
• Zwangerschap: geen gegevens bij de mens; dierstudies toonden embryofoetale sterfte, structurele afwijkingen en verlaagde foetale gewichten. Koselugo wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Als een vrouwelijke patiënt, of de vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt, zwanger wordt, moet zij worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of selumetinib in de moedermelk terechtkomt; het en zijn actieve metaboliet komen wel terecht in de melk van muizen. Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt, kan niet worden uitgesloten, dus de borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij de mens; bij muizen was er geen effect op de vruchtbaarheid of het paren, hoewel de embryonale overleving bij vrouwtjes was verminderd.

Invloed op het rijden

Koselugo kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, asthenie en visuele stoornissen zijn gemeld, en patiënten met deze symptomen moeten voorzichtig zijn bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Granulaat in capsule om te openen: niet bewaren boven 25 °C. Harde capsules: niet bewaren boven 30 °C. Bewaar het geneesmiddel in beide gevallen in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht, met de fles goed gesloten. De fles met granulaat bevat 60 capsules en een silicagel-droogmiddel en heeft een kindveilige sluiting.

Granulaat in capsule om te openen: 2 jaar. Harde capsules: 3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift. De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van patiënten met aan NF1 gerelateerde tumoren. Koselugo wordt thuis via de mond ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt (of de verzorger van de patiënt) of aan de behandelende kliniek.