Selumetinib

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen 1 und 2 (MEK1/2). Es blockiert die MEK-Aktivität und damit den RAF–MEK–ERK-Signalweg, sodass die MEK-Hemmung die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen blockieren kann, in denen dieser Signalweg aktiviert ist.

Wirkmechanismus

• MEK1/2-Hemmung: RAF aktiviert MEK, das seinerseits ERK aktiviert; Selumetinib wird als nicht-ATP-kompetitiver Inhibitor von MEK1 und MEK2 beschrieben und verringert dadurch die Signalübertragung entlang des Signalwegs, mit geringerer Zellproliferation und einer proapoptotischen Wirkung.
• Aktiver Metabolit: N-Desmethyl-Selumetinib macht im Plasma weniger als 10 % der Konzentration der Ausgangssubstanz aus, ist aber etwa 3- bis 5-mal wirksamer und trägt etwa 21–35 % zur gesamten pharmakologischen Aktivität bei.
• Wirksamkeitsstudien: Die Wirkung auf plexiforme Neurofibrome bei NF1 wurde in der einarmigen Phase-II-Studie SPRINT beurteilt (50 Kinder mit inoperablen PN, die eine erhebliche Morbidität verursachen), anhand des Ansprechens des Zielneurofibroms in der zentral ausgewerteten volumetrischen MRT.

Pharmakokinetik

• Resorption: rasch, mit maximalen Plasmakonzentrationen im Steady State etwa 2 Stunden nach einer Dosis; absolute orale Bioverfügbarkeit 62 % bei gesunden Erwachsenen. Eine fettreiche Mahlzeit senkte die Cmax um 50–62 % und die AUC um 16–19 % und verzögerte die tmax; eine fettarme Mahlzeit hatte einen ähnlichen Effekt auf die Cmax. Diese Änderungen der AUC werden nicht als klinisch relevant erwartet, sodass die Kapseln mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Exposition: Bei 25 mg/m² zweimal täglich hatten Kinder im Alter von 3 bis 18 Jahren nach der ersten Dosis eine geometrisch gemittelte Cmax von 731 ng/ml und eine AUC0–12 von 2.009 ng·h/ml; Erwachsene hatten im Steady State eine Cmax von 789 ng/ml und eine AUC0–12 von 2.986 ng·h/ml. Die Akkumulation ist minimal (etwa das 1,1-Fache bei Kindern). Das Granulat ergibt eine vergleichbare AUC bei einer etwa 30 % niedrigeren Cmax als die Kapseln.
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State 78–171 l bei Kindern, was auf eine mäßige Gewebeverteilung hinweist; in vitro zu 98,4 % an Plasmaproteine gebunden, überwiegend an Albumin (96,1 %).
• Metabolismus: hauptsächlich Oxidation durch CYP3A4, mit untergeordneter Beteiligung von CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5, sowie Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT1A3.
• Elimination: Nach einer einmaligen radioaktiv markierten Dosis von 75 mg bei gesunden Erwachsenen wurden innerhalb von 9 Tagen 59 % in den Fäzes (19 % unverändert) und 33 % im Urin (weniger als 1 % als Ausgangssubstanz) wiedergefunden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 6,2 Stunden bei Kindern und 9,0 Stunden bei Erwachsenen; die scheinbare orale Clearance beträgt 8,8 l/h bei Kindern und 14,1 l/h bei Erwachsenen.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition bei terminaler Niereninsuffizienz war ähnlich wie bei normaler Nierenfunktion. Die Gesamt-AUC betrug bei leichter Leberfunktionsstörung 86 % des Normalwerts, bei mittelschwerer jedoch 159 % und bei schwerer Leberfunktionsstörung 157 %. Die Exposition ist bei gesunden japanischen, anderen asiatischen und indischen Erwachsenen höher als bei westlichen Probanden, mit erheblicher Überlappung nach Korrektur um das Körpergewicht oder die Körperoberfläche.

Koselugo wird als Monotherapie zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) angewendet:

• Granulat in Kapseln zum Öffnen (5 mg und 7,5 mg): Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren sowie ältere Patienten mit Schluckbeschwerden.
• Hartkapseln (10 mg und 25 mg): erwachsene und pädiatrische Patienten ab 3 Jahren.

• Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberfunktionsstörung.

Die Sicherheit von Selumetinib wurde bei 126 pädiatrischen Patienten aus vier Studien (Kapseln, 20–30 mg/m² zweimal täglich), bei 36 pädiatrischen Patienten, die das Granulat erhielten (SPRINKLE-Studie), und bei 137 Erwachsenen mit NF1 und inoperablen PN (KOMET-Studie) untersucht. Im pädiatrischen Pool waren die häufigsten Reaktionen (≥40 %) Erbrechen (62 %), akneiformer Ausschlag (60 %), Diarrhö (56 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (54 %), Übelkeit (52 %), Paronychie (50 %) sowie trockene Haut und Fieber (jeweils 44 %); bei 61,9 % der Patienten kam es zu Dosisunterbrechungen, bei 27,8 % zu Dosisreduktionen, und 4,8 % brachen die Behandlung wegen Reaktionen ab. Mit dem Granulat waren die häufigsten Reaktionen Fieber und trockene Haut (jeweils 47 %) sowie Paronychie (44 %), und das Profil war mit dem der Kapseln vergleichbar. Bei Erwachsenen waren die häufigsten Reaktionen (≥20 %) akneiformer Ausschlag (55 %), erhöhte Kreatinphosphokinase (37 %), Diarrhö (30 %), nicht-akneiformer Ausschlag (27 %) und Erbrechen (20 %); 1,5 % brachen die Behandlung wegen Reaktionen ab.

Sehr häufig (≥1/10): Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, akneiformer Ausschlag, Paronychie, trockene Haut, nicht-akneiformer Ausschlag, Haarveränderungen (Veränderung der Haarfarbe oder Ausdünnung der Haare), asthenische Ereignisse (Ermüdung, Asthenie), periphere Ödeme, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhte Aspartat- und Alaninaminotransferasen, verminderte Hämoglobinwerte. Bei pädiatrischen Patienten auch Fieber, verminderte Albuminwerte im Blut, verminderte Ejektionsfraktion, erhöhtes Kreatinin im Blut und erhöhter Blutdruck; bei Erwachsenen auch Obstipation.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verschwommenes Sehen, Dyspnoe, Mundtrockenheit, Gesichtsödem. Bei Erwachsenen auch Fieber, verminderte Albuminwerte im Blut, verminderte Ejektionsfraktion, erhöhtes Kreatinin im Blut und erhöhter Blutdruck.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Abhebung des retinalen Pigmentepithels oder zentrale seröse Retinopathie sowie retinaler Venenverschluss (bei Erwachsenen mit anderen Tumorarten festgestellt, nicht bei Patienten mit plexiformen Neurofibromen bei NF1).

Eine verminderte Ejektionsfraktion wurde bei 21 % der pädiatrischen und 7 % der erwachsenen Patienten berichtet (bei Kindern überwiegend Grad 2), eine Paronychie erreichte bei 10 % der Kinder Grad 3 oder höher, und eine erhöhte Kreatinphosphokinase erreichte bei einigen Patienten Grad 4. Dosisänderungen waren bei Kindern am häufigsten wegen Erbrechen, Paronychie, Übelkeit und Diarrhö erforderlich.

Wechselwirkungsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen durchgeführt.

• Starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren und CYP2C19-Inhibitoren: Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Selumetinib um 19 % und die AUC um 49 %; Fluconazol (starker CYP2C19- und mäßiger CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Cmax um 26 % und die AUC um 53 %. Für Erythromycin und Fluoxetin wird ein Anstieg der AUC um etwa 30–40 % vorhergesagt. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Clarithromycin, Grapefruitsaft und orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (wie Ticlopidin) sowie mäßige Inhibitoren von CYP3A4 (Erythromycin, Fluconazol) oder CYP2C19 (Omeprazol) sind zu vermeiden. Lässt sich die gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, sind die Patienten auf Nebenwirkungen zu überwachen und die Dosis ist zu reduzieren.
• Starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren: Rifampicin senkte die Cmax um 26 % und die AUC um 51 %. Starke Induktoren (wie Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut) und mäßige CYP3A4-Induktoren sind zu vermeiden.
• OAT3-Substrate: Selumetinib hemmt OAT3 in vitro, daher kann eine klinisch relevante Wirkung auf Substrate wie Methotrexat und Furosemid nicht ausgeschlossen werden.
• Orale Kontrazeptiva: Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Selumetinib deren Wirksamkeit verringert; daher sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
• Nahrung: Grapefruit und Bitterorange (Sevilla-Orange) dürfen nicht mit dem Granulat vermischt werden.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren erfahren ist. Die Dosis beträgt 25 mg/m² Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich, etwa alle 12 Stunden, individuell nach KOF festgelegt und auf die nächste erreichbare Dosis gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Zum Erreichen der Dosis können verschiedene Stärken kombiniert werden. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist, oder bis zur Progression der PN oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

• Granulat in Kapseln zum Öffnen: Die Kapsel öffnen und den gesamten Inhalt auf eine kleine Menge (etwa 1 bis 3 Teelöffel) weicher Nahrung wie glatten Joghurt, Fruchtsauce, Fruchtpüree oder Fruchtkonfitüre streuen. Das Granulat darf nicht in Wasser, Milch, Gemüsepüree, Grapefruit oder in einem Saft, Fruchtpüree oder einer Konfitüre, die Bitterorange (Sevilla-Orange) enthalten, vermischt werden. Die Dosis auf der Nahrung muss innerhalb von 30 Minuten geschluckt und darf nicht für später aufbewahrt werden. Die leeren Hüllen werden entsorgt und nicht geschluckt, gekaut oder aufgelöst. Die Packungsbeilage zeigt, wie das Granulat zu verabreichen ist.
• Hartkapseln: im Ganzen mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung; nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet, da dies die Wirkstofffreisetzung und die Resorption beeinträchtigen könnte. Sie sind nicht für Patienten geeignet, die eine Kapsel nicht im Ganzen schlucken können oder wollen, daher wird die Schluckfähigkeit vor Behandlungsbeginn beurteilt.

Empfohlene Dosen nach Körperoberfläche

• Granulat (KOF in m², Dosis zweimal täglich): 0,40–0,49: 10 mg; 0,50–0,59: 12,5 mg; 0,60–0,69: 15 mg; 0,70–0,89: 20 mg; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 oder mehr: 50 mg. Unterhalb von 0,40 m² ist die Dosis nicht festgelegt. Bei Patienten, die 10 mg bei 0,40–0,49 m² vertragen, kann eine schrittweise Steigerung auf 12,5 mg zweimal täglich erwogen werden. Ab 0,70 m² entsprechen die Granulatdosen den Kapseldosen, und ein Patient, der bei 1,29 m² oder mehr nicht auf Kapseln umgestellt werden kann, darf beim Granulat bleiben.
• Hartkapseln: 0,55–0,69: 20 mg morgens und 10 mg abends; 0,70–0,89: 20 mg zweimal täglich; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 oder mehr: 50 mg zweimal täglich. Unterhalb von 0,55 m² ist die Dosis nicht festgelegt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisreduktionen: bis zu zwei Reduktionen um jeweils eine Dosisstufe anhand der KOF-Tabellen in der Fachinformation; die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn Koselugo nach zwei Reduktionen nicht vertragen wird. Beispielsweise gehen Kapseln bei 1,90 m² oder mehr von 50 mg auf 35 mg und dann auf 25 mg zweimal täglich zurück; Granulat bei 0,90–1,09 m² geht von 25 mg auf 20 mg und dann auf 15 mg zweimal täglich zurück.
• Nach Schweregrad: Reaktionen vom Grad 1 oder 2, die mit unterstützender Behandlung beherrscht werden können, erfordern keine Änderung. Bei nicht tolerierbaren Reaktionen vom Grad 2 oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Grad 0 oder 1 zu unterbrechen und dann mit einer um eine Dosisstufe niedrigeren Dosis fortzusetzen. Bei Grad 4 ist die Behandlung bis zum Grad 0 oder 1 zu unterbrechen, mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortzusetzen und ein Abbruch in Betracht zu ziehen.
• Ejektionsfraktion: Bei einem asymptomatischen Abfall um 10 Prozentpunkte oder mehr gegenüber dem Ausgangswert auf einen Wert unterhalb der institutionellen unteren Normgrenze ist die Behandlung bis zur Besserung zu unterbrechen und mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortzusetzen. Bei einem symptomatischen Abfall oder einem Abfall vom Grad 3 oder 4 ist die Behandlung abzubrechen und der Patient umgehend an die Kardiologie zu überweisen.
• Augen: Bei Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) oder zentraler seröser Retinopathie (CSR) mit verminderter Sehschärfe ist die Behandlung bis zur Besserung zu unterbrechen und mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortzusetzen; ohne verminderte Sehschärfe erfolgt alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung bis zum Abklingen. Bei retinalem Venenverschluss ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen.
• CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren: Die Anwendung wird nicht empfohlen. Ist ein starker oder mäßiger Inhibitor unvermeidbar, wird die Dosis von 25 mg/m² auf 20 mg/m² zweimal täglich oder von 20 mg/m² auf 15 mg/m² zweimal täglich reduziert.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder bei terminaler Niereninsuffizienz.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Leberfunktionsstörung; bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird die Anfangsdosis auf 20 mg/m² zweimal täglich reduziert. Koselugo ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• Ethnische Zugehörigkeit: keine spezifische Anpassung bei asiatischen Patienten, die engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden sollten.
• Kinder: Die Sicherheit des Granulats bei Kindern unter 1 Jahr und der Kapseln bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.
• Ältere Patienten: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen über 65 Jahren mit NF1-assoziierten PN ist nicht erwiesen; keine Daten.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Eine vergessene Dosis wird nur eingenommen, wenn bis zur nächsten planmäßigen Dosis noch mehr als 6 Stunden verbleiben. Kommt es nach einer Dosis zu Erbrechen, wird keine zusätzliche Dosis eingenommen; die nächste planmäßige Dosis wird wie üblich eingenommen.

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

In der SPRINT-Studie hatte etwa ein Viertel der pädiatrischen Patienten asymptomatische Abnahmen der Ejektionsfraktion, und einige schwerwiegende Meldungen bei Kindern stammten aus einem Expanded-Access-Programm. Patienten mit einer Vorgeschichte einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion oder mit einer Ejektionsfraktion zu Studienbeginn unterhalb der institutionellen unteren Normgrenze wurden nicht untersucht. Vor Behandlungsbeginn wird eine Echokardiographie durchgeführt (die Ejektionsfraktion muss oberhalb der unteren Normgrenze liegen) und danach etwa alle 3 Monate oder bei Bedarf häufiger.

Augenprobleme

Patienten sollten jede neue Sehstörung melden. Es ist verschwommenes Sehen aufgetreten; bei Kindern wurden asymptomatische subretinale Flüssigkeit und ein einzelner Fall von Retinopathie beobachtet, und nach der Markteinführung wurden RPED und CSR berichtet. Vor der Behandlung sowie bei jeder neu gemeldeten Sehstörung wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen.

Leberwerte

Erhöhungen von AST und ALT können auftreten. Die Leberwerte werden vor Behandlungsbeginn und in den ersten 6 Monaten mindestens monatlich kontrolliert, danach nach klinischer Indikation.

Haut-, Nagel- und Haarreaktionen

Hautausschlag (einschließlich makulopapulösem und akneiformem Ausschlag), Paronychie und Haarveränderungen waren sehr häufig. In der SPRINT-Studie traten trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronychie und makulopapulöser Ausschlag häufiger bei jüngeren Kindern (3–11 Jahre) und akneiformer Ausschlag häufiger bei postpubertären Kindern (12–16 Jahre) auf.

Sonstiger Bestandteil der Hartkapseln

Die Hartkapseln enthalten Tocofersolan (Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat); eventuelle damit verbundene Vorsichtsmaßnahmen sind der Fachinformation für die Hartkapseln zu entnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden, und vor Behandlungsbeginn wird ein Schwangerschaftstest empfohlen. Männliche und weibliche Patienten im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
• Schwangerschaft: keine Daten beim Menschen; Tierstudien zeigten embryo-fetalen Tod, strukturelle Defekte und verringerte fetale Gewichte. Koselugo wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Wird eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten schwanger, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Selumetinib in die Muttermilch übergeht; es und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch von Mäusen über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte das Stillen während der Behandlung eingestellt werden.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; bei Mäusen gab es keine Auswirkung auf die Fertilität oder die Paarung, jedoch war das embryonale Überleben bei Weibchen verringert.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Koselugo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Ermüdung, Asthenie und Sehstörungen wurden berichtet, und Patienten mit diesen Symptomen sollten beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Granulat in Kapseln zum Öffnen: nicht über 25 °C lagern. Hartkapseln: nicht über 30 °C lagern. Bei beiden das Arzneimittel in der Originalflasche aufbewahren, um es vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen, und die Flasche fest verschlossen halten. Die Flasche mit dem Granulat enthält 60 Kapseln und ein Silicagel-Trockenmittel und hat einen kindergesicherten Verschluss.

Granulat in Kapseln zum Öffnen: 2 Jahre. Hartkapseln: 3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung. Die Behandlung wird von einem in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren erfahrenen Arzt eingeleitet. Koselugo wird zu Hause oral eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten (oder die Betreuungsperson des Patienten) oder an die behandelnde Klinik geliefert.