Selumetinib

Selumetinib es un inhibidor selectivo de las cinasas de la proteína cinasa activada por mitógenos 1 y 2 (MEK1/2). Bloquea la actividad de MEK y, con ella, la vía RAF–MEK–ERK, por lo que la inhibición de MEK puede bloquear la proliferación y la supervivencia de las células tumorales en las que esa vía está activada.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MEK1/2: RAF activa MEK, que a su vez activa ERK; selumetinib se describe como un inhibidor de MEK1 y MEK2 no competitivo con el ATP, por lo que reduce la señalización en sentido descendente de la vía, con menor proliferación celular y un efecto proapoptótico.
• Metabolito activo: el N-desmetil selumetinib representa menos del 10 % de la concentración del fármaco original en plasma, pero es unas 3 a 5 veces más potente y contribuye aproximadamente con un 21–35 % de la actividad farmacológica global.
• Estudios de eficacia: el efecto sobre los neurofibromas plexiformes en la NF1 se evaluó en el estudio SPRINT de fase II, de un solo grupo (50 niños con NP inoperables que causaban una morbilidad significativa), utilizando la respuesta del neurofibroma diana en la RM volumétrica leída de forma centralizada.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario unas 2 horas después de una dosis; biodisponibilidad oral absoluta del 62 % en adultos sanos. Una comida rica en grasas redujo la Cmax en un 50–62 % y el AUC en un 16–19 % y retrasó la tmax; una comida pobre en grasas tuvo un efecto similar sobre la Cmax. No se espera que estos cambios del AUC sean clínicamente relevantes, por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.
• Exposición: con 25 mg/m² dos veces al día, los niños de 3 a 18 años presentaron una Cmax media geométrica de 731 ng/ml y un AUC0–12 de 2.009 ng·h/ml tras la primera dosis; los adultos presentaron una Cmax en estado estacionario de 789 ng/ml y un AUC0–12 de 2.986 ng·h/ml. La acumulación es mínima (aproximadamente 1,1 veces en niños). Los gránulos proporcionan un AUC comparable con una Cmax aproximadamente un 30 % menor que las cápsulas.
• Distribución: volumen de distribución aparente en estado estacionario de 78–171 l en niños, lo que indica una distribución tisular moderada; unión a proteínas plasmáticas del 98,4 % in vitro, principalmente a la albúmina (96,1 %).
• Metabolismo: principalmente oxidación por CYP3A4, con una participación menor de CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 y CYP3A5, y glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A3.
• Eliminación: tras una dosis única de 75 mg radiomarcada en adultos sanos, se recuperó el 59 % en heces (19 % sin modificar) y el 33 % en orina (menos del 1 % como fármaco original) a lo largo de 9 días. La semivida es de aproximadamente 6,2 horas en niños y 9,0 horas en adultos; el aclaramiento oral aparente es de 8,8 l/h en niños y 14,1 l/h en adultos.
• Poblaciones especiales: la exposición en la enfermedad renal terminal fue similar a la de la función renal normal. El AUC total fue el 86 % del normal en la insuficiencia hepática leve, pero el 159 % en la moderada y el 157 % en la grave. La exposición es mayor en adultos sanos japoneses, de otros orígenes asiáticos e indios que en sujetos occidentales, con un solapamiento considerable una vez corregida por el peso corporal o la superficie corporal.

Koselugo se utiliza en monoterapia para el tratamiento de los neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables en pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1):

• Gránulos en cápsula para abrir (5 mg y 7,5 mg): pacientes de 1 año a menos de 7 años, y pacientes de más edad con dificultades para tragar.
• Cápsulas duras (10 mg y 25 mg): pacientes adultos y pediátricos de 3 años o más.

• Hipersensibilidad a selumetinib o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática grave.

La seguridad de selumetinib se evaluó en 126 pacientes pediátricos procedentes de cuatro estudios (cápsulas, 20–30 mg/m² dos veces al día), en 36 pacientes pediátricos que recibieron los gránulos (estudio SPRINKLE) y en 137 adultos con NF1 y NP inoperables (estudio KOMET). En el conjunto de datos pediátricos, las reacciones más frecuentes (≥40 %) fueron vómitos (62 %), erupción acneiforme (60 %), diarrea (56 %), aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (54 %), náuseas (52 %), paroniquia (50 %), y sequedad de la piel y pirexia (44 % cada una); el 61,9 % de los pacientes tuvo interrupciones de la dosis, el 27,8 % tuvo reducciones de la dosis y el 4,8 % suspendió el tratamiento debido a las reacciones. Con los gránulos, las reacciones más frecuentes fueron pirexia y sequedad de la piel (47 % cada una) y paroniquia (44 %), y el perfil fue comparable al de las cápsulas. En los adultos, las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron erupción acneiforme (55 %), aumento de la creatina fosfocinasa (37 %), diarrea (30 %), erupción no acneiforme (27 %) y vómitos (20 %); el 1,5 % suspendió el tratamiento debido a las reacciones.

Muy frecuentes (≥1/10): vómitos, diarrea, náuseas, estomatitis, erupción acneiforme, paroniquia, sequedad de la piel, erupción no acneiforme, alteraciones del pelo (cambio de color o adelgazamiento del pelo), eventos asténicos (fatiga, astenia), edema periférico, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de las aspartato y alanina aminotransferasas, disminución de la hemoglobina. En pacientes pediátricos también pirexia, disminución de la albúmina en sangre, disminución de la fracción de eyección, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la presión arterial; en adultos también estreñimiento.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): visión borrosa, disnea, sequedad de boca, edema facial. En adultos también pirexia, disminución de la albúmina en sangre, disminución de la fracción de eyección, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la presión arterial.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano o retinopatía serosa central, y oclusión de la vena retiniana (identificados en adultos con otros tipos de tumor, no en pacientes con neurofibromas plexiformes de la NF1).

Se notificó disminución de la fracción de eyección en el 21 % de los pacientes pediátricos y el 7 % de los adultos (en niños, sobre todo de grado 2), la paroniquia alcanzó el grado 3 o superior en el 10 % de los niños, y el aumento de la creatina fosfocinasa alcanzó el grado 4 en unos pocos pacientes. Los cambios de dosis en niños fueron necesarios con más frecuencia por vómitos, paroniquia, náuseas y diarrea.

Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos sanos.

• Inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 e inhibidores de CYP2C19: itraconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumentó la Cmax de selumetinib en un 19 % y el AUC en un 49 %; fluconazol (inhibidor potente de CYP2C19 y moderado de CYP3A4) aumentó la Cmax en un 26 % y el AUC en un 53 %. Se prevé que eritromicina y fluoxetina aumenten el AUC en aproximadamente un 30–40 %. Deben evitarse los inhibidores potentes de CYP3A4 (como claritromicina, zumo de pomelo y ketoconazol oral) o de CYP2C19 (como ticlopidina), y los inhibidores moderados de CYP3A4 (eritromicina, fluconazol) o de CYP2C19 (omeprazol). Si no puede evitarse la administración conjunta, se debe vigilar la aparición de acontecimientos adversos y reducir la dosis.
• Inductores potentes o moderados de CYP3A4: rifampicina redujo la Cmax en un 26 % y el AUC en un 51 %. Deben evitarse los inductores potentes (como fenitoína, rifampicina, carbamazepina e hierba de San Juan) y los inductores moderados de CYP3A4.
• Sustratos de OAT3: selumetinib inhibe OAT3 in vitro, por lo que no puede excluirse un efecto clínicamente relevante sobre sustratos como metotrexato y furosemida.
• Anticonceptivos orales: no puede excluirse que selumetinib reduzca su eficacia, por lo que las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera.
• Alimentos: el pomelo y la naranja de Sevilla (amarga) no deben mezclarse con los gránulos.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con tumores relacionados con la NF1. La dosis es de 25 mg/m² de superficie corporal (SC) dos veces al día, aproximadamente cada 12 horas, individualizada según la SC y redondeada a la dosis alcanzable más cercana (hasta una dosis única máxima de 50 mg). Pueden combinarse diferentes dosis para alcanzar la dosis. El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico, o hasta la progresión de los NP o una toxicidad inaceptable.

• Gránulos en cápsula para abrir: abrir la cápsula y espolvorear todo el contenido sobre una pequeña cantidad (aproximadamente 1 a 3 cucharaditas) de alimento blando, como yogur liso, salsa de frutas, puré de frutas o mermelada de frutas. Los gránulos no deben mezclarse con agua, leche, puré de verduras, pomelo, ni con ningún zumo, puré de frutas o mermelada que contenga naranja de Sevilla (amarga). La dosis sobre el alimento debe tragarse en un plazo de 30 minutos y no conservarse para más tarde. Las cubiertas vacías se desechan, y no se tragan, mastican ni disuelven. El prospecto muestra cómo administrar los gránulos.
• Cápsulas duras: se tragan enteras con agua, con o sin alimentos; no se mastican, disuelven ni abren, porque eso podría alterar la liberación y la absorción del fármaco. No son adecuadas para pacientes que no puedan o no quieran tragar una cápsula entera, por lo que se evalúa la capacidad de deglución antes de empezar.

Dosis recomendadas según la superficie corporal

• Gránulos (SC en m², dosis dos veces al día): 0,40–0,49: 10 mg; 0,50–0,59: 12,5 mg; 0,60–0,69: 15 mg; 0,70–0,89: 20 mg; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 o más: 50 mg. No se ha establecido la dosis por debajo de 0,40 m². En pacientes que toleran 10 mg con 0,40–0,49 m², puede considerarse un aumento gradual a 12,5 mg dos veces al día. A partir de 0,70 m², las dosis de gránulos coinciden con las dosis de cápsulas, y un paciente que no pueda cambiar a cápsulas con 1,29 m² o más puede seguir con los gránulos.
• Cápsulas duras: 0,55–0,69: 20 mg por la mañana y 10 mg por la noche; 0,70–0,89: 20 mg dos veces al día; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 o más: 50 mg dos veces al día. No se ha establecido la dosis por debajo de 0,55 m².

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Reducciones de dosis: hasta dos reducciones por nivel de dosis, utilizando las tablas de SC de la ficha técnica; el tratamiento se suspende definitivamente si Koselugo no se tolera tras dos reducciones. Por ejemplo, las cápsulas con 1,90 m² o más pasan de 50 mg a 35 mg y después a 25 mg dos veces al día; los gránulos con 0,90–1,09 m² pasan de 25 mg a 20 mg y después a 15 mg dos veces al día.
• Según el grado: las reacciones de grado 1 o 2 que puedan controlarse con tratamiento de apoyo no requieren ningún cambio. Para las reacciones de grado 2 intolerables o de grado 3, interrumpir hasta el grado 0 o 1 y reanudar con un nivel de dosis inferior. Para el grado 4, interrumpir hasta el grado 0 o 1, reanudar con un nivel inferior y considerar la suspensión.
• Fracción de eyección: ante una disminución asintomática de 10 puntos porcentuales o más respecto al valor basal hasta un valor inferior al límite inferior de la normalidad institucional, interrumpir hasta su resolución y reanudar con un nivel inferior. Ante una disminución sintomática o de grado 3 o 4, suspender el tratamiento y remitir sin demora a cardiología.
• Ojos: ante un desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) o una retinopatía serosa central (RSC) con disminución de la agudeza visual, interrumpir hasta su resolución y reanudar con un nivel inferior; sin disminución de la agudeza, evaluación oftalmológica cada 3 semanas hasta la resolución. Ante una oclusión de la vena retiniana, suspender definitivamente.
• Inhibidores de CYP3A4 o de CYP2C19: no se recomienda su uso. Si es inevitable un inhibidor potente o moderado, reducir de 25 mg/m² a 20 mg/m² dos veces al día, o de 20 mg/m² a 15 mg/m² dos veces al día.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave ni en la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve; en la insuficiencia moderada, la dosis inicial se reduce a 20 mg/m² dos veces al día. Koselugo está contraindicado en la insuficiencia grave.
• Origen étnico: no se requiere ningún ajuste específico en los pacientes asiáticos, que deben ser vigilados de cerca por si aparecen acontecimientos adversos.
• Niños: no se ha establecido la seguridad de los gránulos por debajo de 1 año, ni de las cápsulas por debajo de 3 años.
• Personas de edad avanzada: no se han establecido la seguridad y la eficacia en adultos mayores de 65 años con NP relacionados con la NF1; no hay datos.

Dosis olvidada o vomitada

Una dosis olvidada solo se toma si faltan más de 6 horas para la siguiente dosis programada. Si se producen vómitos después de una dosis, no se toma ninguna dosis adicional; la siguiente dosis programada se toma como de costumbre.

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo

En el estudio SPRINT, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes pediátricos presentó disminuciones asintomáticas de la fracción de eyección, y unas pocas notificaciones graves en niños procedieron de un programa de acceso ampliado. No se han estudiado pacientes con antecedentes de función ventricular izquierda alterada o con una fracción de eyección basal inferior al límite inferior de la normalidad institucional. Se realiza un ecocardiograma antes de iniciar el tratamiento (la fracción de eyección debe estar por encima del límite inferior de la normalidad) y aproximadamente cada 3 meses, o con mayor frecuencia si está indicado.

Problemas oculares

Los pacientes deben notificar cualquier alteración visual nueva. Se ha producido visión borrosa; en niños se observaron líquido subretiniano asintomático y un único caso de retinopatía, y tras la comercialización se han notificado DEPR y RSC. Se recomienda un examen ocular antes del tratamiento y siempre que se notifiquen nuevas alteraciones visuales.

Valores analíticos hepáticos

Pueden producirse elevaciones de AST y ALT. Los valores hepáticos se comprueban antes de iniciar el tratamiento y al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses, y después según esté clínicamente indicado.

Reacciones en la piel, las uñas y el pelo

La erupción cutánea (incluida la erupción maculopapular y acneiforme), la paroniquia y los cambios en el pelo fueron muy frecuentes. En el estudio SPRINT, la sequedad de la piel, los cambios de color del pelo, la paroniquia y la erupción maculopapular fueron más frecuentes en los niños más pequeños (3–11 años) y la erupción acneiforme en los niños pospuberales (12–16 años).

Excipiente de las cápsulas duras

Las cápsulas duras contienen tocofersolán (succinato de polietilenglicol de vitamina E); consulte la ficha técnica de las cápsulas duras para conocer cualquier precaución relacionada.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas, y se recomienda una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes de ambos sexos con capacidad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de finalizarlo; las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera.
• Embarazo: no hay datos en humanos; los estudios en animales mostraron muerte embriofetal, defectos estructurales y reducción del peso fetal. Koselugo no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Si una paciente, o la pareja de un paciente varón, se queda embarazada, debe ser informada del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si selumetinib pasa a la leche humana; tanto él como su metabolito activo pasan a la leche de ratones. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; en ratones no hubo efecto sobre la fertilidad ni el apareamiento, aunque la supervivencia embrionaria se redujo en las hembras.

Efecto sobre la conducción

Koselugo puede tener una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga, astenia y alteraciones visuales, y los pacientes con estos síntomas deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Gránulos en cápsula para abrir: no conservar a temperatura superior a 25 °C. Cápsulas duras: no conservar a temperatura superior a 30 °C. En ambos casos, conservar el medicamento en el frasco original para protegerlo de la humedad y de la luz, con el frasco bien cerrado. El frasco de gránulos contiene 60 cápsulas y un desecante de gel de sílice, y tiene un cierre a prueba de niños.

Gránulos en cápsula para abrir: 2 años. Cápsulas duras: 3 años.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con tumores relacionados con la NF1. Koselugo se toma por vía oral en el domicilio, por lo que se suministra al paciente (o a su cuidador) o a la clínica que lo trata, con receta.