Selumetinib

Selumetinib è un inibitore selettivo delle chinasi 1 e 2 delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MEK1/2). Blocca l’attività di MEK e con essa la via RAF–MEK–ERK, per cui l’inibizione di MEK può bloccare la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali in cui tale via è attivata.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MEK1/2: RAF attiva MEK, che a sua volta attiva ERK; selumetinib è descritto come un inibitore non competitivo con l’ATP di MEK1 e MEK2 e riduce quindi la segnalazione a valle della via, con minore proliferazione cellulare e un effetto pro-apoptotico.
• Metabolita attivo: N-desmetil selumetinib rappresenta meno del 10% del livello del farmaco originario nel plasma, ma è circa da 3 a 5 volte più potente, contribuendo per circa il 21–35% all’attività farmacologica complessiva.
• Studi di efficacia: l’effetto sui neurofibromi plessiformi nella NF1 è stato valutato nello studio SPRINT di fase II a braccio singolo (50 bambini con NP non operabili che causavano una morbilità significativa), utilizzando la risposta del neurofibroma bersaglio alla RM volumetrica letta a livello centrale.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario circa 2 ore dopo una dose; biodisponibilità orale assoluta del 62% negli adulti sani. Un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax del 50–62% e l’AUC del 16–19% e ha ritardato la tmax; un pasto povero di grassi ha avuto un effetto simile sulla Cmax. Non si prevede che queste variazioni dell’AUC siano clinicamente rilevanti, pertanto le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
• Esposizione: a 25 mg/m² due volte al giorno, i bambini di età compresa tra 3 e 18 anni hanno avuto una Cmax media geometrica di 731 ng/ml e un’AUC0–12 di 2.009 ng·h/ml dopo la prima dose; gli adulti hanno avuto una Cmax allo stato stazionario di 789 ng/ml e un’AUC0–12 di 2.986 ng·h/ml. L’accumulo è minimo (circa 1,1 volte nei bambini). Il granulato fornisce un’AUC comparabile con una Cmax inferiore di circa il 30% rispetto alle capsule.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente allo stato stazionario di 78–171 l nei bambini, indicativo di una distribuzione tissutale moderata; legame alle proteine plasmatiche del 98,4% in vitro, soprattutto all’albumina (96,1%).
• Metabolismo: principalmente ossidazione da parte del CYP3A4, con un ruolo minore di CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A5, e glucuronidazione da parte di UGT1A1 e UGT1A3.
• Eliminazione: dopo una singola dose di 75 mg radiomarcata in adulti sani, il 59% è stato recuperato nelle feci (19% immodificato) e il 33% nelle urine (meno dell’1% come farmaco originario) nell’arco di 9 giorni. L’emivita è di circa 6,2 ore nei bambini e di 9,0 ore negli adulti; la clearance orale apparente è di 8,8 l/h nei bambini e di 14,1 l/h negli adulti.
• Popolazioni speciali: l’esposizione nella malattia renale terminale era simile a quella con funzione renale normale. L’AUC totale era l’86% del normale nella compromissione epatica lieve, ma il 159% nella compromissione moderata e il 157% in quella grave. L’esposizione è più elevata negli adulti sani giapponesi, di altre origini asiatiche e indiani rispetto ai soggetti occidentali, con una considerevole sovrapposizione dopo correzione per il peso corporeo o la superficie corporea.

Koselugo è utilizzato in monoterapia per il trattamento dei neurofibromi plessiformi (NP) sintomatici e non operabili in pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1):

• Granulato in capsule da aprire (5 mg e 7,5 mg): pazienti di età compresa tra 1 anno e meno di 7 anni, e pazienti di età superiore con difficoltà di deglutizione.
• Capsule rigide (10 mg e 25 mg): pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni.

• Ipersensibilità a selumetinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Compromissione epatica grave.

La sicurezza di selumetinib è stata valutata in 126 pazienti pediatrici provenienti da quattro studi (capsule, 20–30 mg/m² due volte al giorno), in 36 pazienti pediatrici trattati con il granulato (studio SPRINKLE) e in 137 adulti con NF1 e NP non operabili (studio KOMET). Nel gruppo pediatrico le reazioni più comuni (≥40%) sono state vomito (62%), eruzione cutanea acneiforme (60%), diarrea (56%), aumento della creatina fosfochinasi ematica (54%), nausea (52%), paronichia (50%), e cute secca e piressia (44% ciascuna); il 61,9% dei pazienti ha avuto interruzioni della dose, il 27,8% riduzioni della dose e il 4,8% ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni. Con il granulato le reazioni più comuni sono state piressia e cute secca (47% ciascuna) e paronichia (44%), e il profilo era paragonabile a quello delle capsule. Negli adulti le reazioni più comuni (≥20%) sono state eruzione cutanea acneiforme (55%), aumento della creatina fosfochinasi (37%), diarrea (30%), eruzione cutanea non acneiforme (27%) e vomito (20%); l’1,5% ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni.

Molto comuni (≥1/10): vomito, diarrea, nausea, stomatite, eruzione cutanea acneiforme, paronichia, cute secca, eruzione cutanea non acneiforme, alterazioni dei capelli (modifica del colore dei capelli o diradamento), eventi astenici (affaticamento, astenia), edema periferico, aumento della creatina fosfochinasi ematica, aumento di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi, diminuzione dell’emoglobina. Nei pazienti pediatrici anche piressia, diminuzione dell’albumina ematica, diminuzione della frazione di eiezione, aumento della creatinina ematica e aumento della pressione arteriosa; negli adulti anche stipsi.

Comuni (≥1/100, <1/10): visione offuscata, dispnea, secchezza delle fauci, edema del viso. Negli adulti anche piressia, diminuzione dell’albumina ematica, diminuzione della frazione di eiezione, aumento della creatinina ematica e aumento della pressione arteriosa.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): distacco dell’epitelio pigmentato retinico o retinopatia sierosa centrale, e occlusione della vena retinica (identificati in adulti con altri tipi di tumore, non in pazienti con neurofibromi plessiformi della NF1).

La riduzione della frazione di eiezione è stata segnalata nel 21% dei pazienti pediatrici e nel 7% di quelli adulti (nei bambini per lo più di grado 2), la paronichia ha raggiunto il grado 3 o superiore nel 10% dei bambini e l’aumento della creatina fosfochinasi ha raggiunto il grado 4 in pochi pazienti. Le modifiche della dose nei bambini sono state necessarie più spesso per vomito, paronichia, nausea e diarrea.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti sani.

• Inibitori forti o moderati del CYP3A4 e inibitori del CYP2C19: itraconazolo (forte inibitore del CYP3A4) ha aumentato la Cmax di selumetinib del 19% e l’AUC del 49%; fluconazolo (forte inibitore del CYP2C19 e moderato inibitore del CYP3A4) ha aumentato la Cmax del 26% e l’AUC del 53%. Si prevede che eritromicina e fluoxetina aumentino l’AUC di circa il 30–40%. Evitare gli inibitori forti del CYP3A4 (come claritromicina, succo di pompelmo e ketoconazolo per via orale) o del CYP2C19 (come ticlopidina) e gli inibitori moderati del CYP3A4 (eritromicina, fluconazolo) o del CYP2C19 (omeprazolo). Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, monitorare la comparsa di eventi avversi e ridurre la dose.
• Induttori forti o moderati del CYP3A4: rifampicina ha ridotto la Cmax del 26% e l’AUC del 51%. Evitare gli induttori forti (come fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni) e gli induttori moderati del CYP3A4.
• Substrati di OAT3: selumetinib inibisce OAT3 in vitro, pertanto non si può escludere un effetto clinicamente rilevante su substrati quali metotrexato e furosemide.
• Contraccettivi orali: non si può escludere che selumetinib ne riduca l’efficacia, pertanto le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera.
• Alimenti: pompelmo e arancia amara (di Siviglia) non devono essere mescolati con il granulato.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con tumori correlati alla NF1. La dose è di 25 mg/m² di superficie corporea (BSA) due volte al giorno, circa ogni 12 ore, individualizzata in base alla BSA e arrotondata alla dose raggiungibile più vicina (fino a una dose singola massima di 50 mg). È possibile combinare dosaggi diversi per raggiungere la dose. Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio clinico, oppure fino a progressione degli NP o tossicità inaccettabile.

• Granulato in capsule da aprire: aprire la capsula e cospargere l’intero contenuto su una piccola quantità (circa 1-3 cucchiaini) di alimento morbido come yogurt cremoso, salsa di frutta, purea di frutta o marmellata di frutta. Il granulato non deve essere mescolato in acqua, latte, purea di verdure, pompelmo, né in alcun succo, purea di frutta o marmellata contenente arancia amara (di Siviglia). La dose sull’alimento deve essere deglutita entro 30 minuti e non conservata per dopo. I gusci vuoti vengono eliminati, non deglutiti, masticati o sciolti. Il foglio illustrativo mostra come somministrare il granulato.
• Capsule rigide: deglutite intere con acqua, con o senza cibo; non masticate, sciolte o aperte, perché ciò potrebbe compromettere il rilascio e l’assorbimento del farmaco. Non sono adatte ai pazienti che non riescono o non vogliono deglutire una capsula intera, pertanto la capacità di deglutizione viene valutata prima di iniziare.

Dosi raccomandate in base alla superficie corporea

• Granulato (BSA in m², dose due volte al giorno): 0,40–0,49: 10 mg; 0,50–0,59: 12,5 mg; 0,60–0,69: 15 mg; 0,70–0,89: 20 mg; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 o più: 50 mg. La dose non è stata stabilita al di sotto di 0,40 m². Nei pazienti che tollerano 10 mg a 0,40–0,49 m², può essere preso in considerazione un aumento graduale a 12,5 mg due volte al giorno. Da 0,70 m² le dosi di granulato corrispondono a quelle delle capsule, e un paziente che non può passare alle capsule a 1,29 m² o più può rimanere con il granulato.
• Capsule rigide: 0,55–0,69: 20 mg al mattino e 10 mg alla sera; 0,70–0,89: 20 mg due volte al giorno; 0,90–1,09: 25 mg; 1,10–1,29: 30 mg; 1,30–1,49: 35 mg; 1,50–1,69: 40 mg; 1,70–1,89: 45 mg; 1,90 o più: 50 mg due volte al giorno. La dose non è stata stabilita al di sotto di 0,55 m².

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Riduzioni della dose: fino a due riduzioni per livello di dose, utilizzando le tabelle BSA dell’RCP; il trattamento viene interrotto definitivamente se Koselugo non è tollerato dopo due riduzioni. Ad esempio, le capsule a 1,90 m² o più passano da 50 mg a 35 mg e poi a 25 mg due volte al giorno; il granulato a 0,90–1,09 m² passa da 25 mg a 20 mg e poi a 15 mg due volte al giorno.
• In base al grado: le reazioni di grado 1 o 2 gestibili con terapia di supporto non richiedono alcuna modifica. Per le reazioni di grado 2 non tollerabili o di grado 3, interrompere fino al grado 0 o 1, quindi riprendere a un livello di dose inferiore. Per il grado 4, interrompere fino al grado 0 o 1, riprendere a un livello inferiore e valutare l’interruzione.
• Frazione di eiezione: per una diminuzione asintomatica di 10 punti percentuali o più rispetto al basale fino a un valore inferiore al limite inferiore della norma istituzionale, interrompere fino a risoluzione e riprendere a un livello inferiore. Per una diminuzione sintomatica o di grado 3 o 4, interrompere e inviare tempestivamente il paziente al cardiologo.
• Occhi: per distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) o retinopatia sierosa centrale (CSR) con riduzione dell’acuità visiva, interrompere fino a risoluzione e riprendere a un livello inferiore; senza riduzione dell’acuità, valutazione oftalmologica ogni 3 settimane fino a risoluzione. Per l’occlusione della vena retinica, interrompere definitivamente.
• Inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19: l’uso non è raccomandato. Se un inibitore forte o moderato è inevitabile, ridurre da 25 mg/m² a 20 mg/m² due volte al giorno, oppure da 20 mg/m² a 15 mg/m² due volte al giorno.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave né nella malattia renale terminale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; nella compromissione moderata la dose iniziale è ridotta a 20 mg/m² due volte al giorno. Koselugo è controindicato nella compromissione grave.
• Etnia: nessun aggiustamento specifico per i pazienti asiatici, che devono essere monitorati attentamente per eventi avversi.
• Bambini: la sicurezza del granulato al di sotto di 1 anno e delle capsule al di sotto di 3 anni non è stata stabilita.
• Anziani: la sicurezza e l’efficacia negli adulti di età superiore a 65 anni con NP correlati alla NF1 non sono state stabilite; non ci sono dati.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata viene assunta solo se mancano più di 6 ore alla successiva dose programmata. Se si verifica vomito dopo una dose, non si assume alcuna dose aggiuntiva; la successiva dose programmata viene assunta come di consueto.

Frazione di eiezione ventricolare sinistra

Nello studio SPRINT circa un quarto dei pazienti pediatrici ha avuto diminuzioni asintomatiche della frazione di eiezione, e alcune segnalazioni gravi nei bambini provenivano da un programma di accesso allargato. I pazienti con anamnesi di funzione ventricolare sinistra compromessa o con una frazione di eiezione basale inferiore al limite inferiore della norma istituzionale non sono stati studiati. Prima di iniziare viene eseguito un ecocardiogramma (la frazione di eiezione deve essere superiore al limite inferiore della norma) e poi circa ogni 3 mesi, o più spesso se indicato.

Problemi oculari

I pazienti devono segnalare qualsiasi nuovo disturbo visivo. Si è verificata visione offuscata; nei bambini sono stati osservati liquido sottoretinico asintomatico e un singolo caso di retinopatia, e dopo la commercializzazione sono stati segnalati RPED e CSR. Si raccomanda un esame oculistico prima del trattamento e ogni volta che vengono segnalati nuovi disturbi visivi.

Valori di laboratorio epatici

Possono verificarsi aumenti di AST e ALT. I valori epatici vengono controllati prima di iniziare e almeno una volta al mese per i primi 6 mesi, poi secondo indicazione clinica.

Reazioni a carico di cute, unghie e capelli

L’eruzione cutanea (comprese le eruzioni maculopapulari e acneiformi), la paronichia e le alterazioni dei capelli sono state molto comuni. Nello studio SPRINT, cute secca, modifiche del colore dei capelli, paronichia ed eruzione maculopapulare sono state più frequenti nei bambini più piccoli (3–11 anni) e l’eruzione acneiforme nei bambini post-puberi (12–16 anni).

Eccipiente delle capsule rigide

Le capsule rigide contengono tocofersolan (vitamina E polietilenglicole succinato); leggere l’RCP delle capsule rigide per eventuali precauzioni correlate.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare una gravidanza e prima di iniziare è raccomandato un test di gravidanza. I pazienti di sesso maschile e femminile in età riproduttiva devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo la sua conclusione; le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera.
• Gravidanza: nessun dato nell’uomo; gli studi sugli animali hanno mostrato morte embrio-fetale, difetti strutturali e riduzione del peso fetale. Koselugo non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Se una paziente, o la partner di un paziente di sesso maschile, inizia una gravidanza, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se selumetinib passi nel latte umano; esso e il suo metabolita attivo passano nel latte dei topi. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato, pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; nei topi non vi è stato alcun effetto sulla fertilità o sull’accoppiamento, sebbene la sopravvivenza embrionale fosse ridotta nelle femmine.

Effetto sulla guida

Koselugo può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento, astenia e disturbi visivi, e i pazienti con questi sintomi devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari.

Granulato in capsule da aprire: non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Capsule rigide: non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Per entrambi, conservare il medicinale nel flacone originale per proteggerlo dall’umidità e dalla luce, con il flacone ben chiuso. Il flacone del granulato contiene 60 capsule e un essiccante di gel di silice, e ha una chiusura a prova di bambino.

Granulato in capsule da aprire: 2 anni. Capsule rigide: 3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento è iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con tumori correlati alla NF1. Koselugo si assume per via orale a domicilio, pertanto viene fornito al paziente (o al suo caregiver) o alla clinica che lo ha in cura, su prescrizione.