Selpercatinib

O selpercatinib é um inibidor da tirosina cinase do recetor RET (rearranged during transfection). Determinadas mutações pontuais no RET, ou fusões em fase do RET com vários parceiros, originam proteínas RET constitutivamente ativas que atuam como motores oncogénicos e promovem a proliferação das células tumorais.

Mecanismo de ação

• Inibição do RET: o selpercatinib inibiu o RET de tipo selvagem e várias isoformas mutadas do RET, bem como o VEGFR1 e o VEGFR3, com valores de CI50 de 0,92 a 67,8 nM. Inibiu o FGFR1, 2 e 3 apenas a concentrações mais elevadas, que ainda são clinicamente atingíveis.
• Atividade em modelos dependentes do RET: em modelos celulares e animais com RET constitutivamente ativo por fusões ou mutações (incluindo CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M e RET M918T), mostrou atividade antitumoral, também em ratinhos com um tumor com fusão de RET positiva implantado por via intracraniana.
• Resistência: pensa-se que compete com o ATP no local da cinase; alterações de aminoácidos na posição 810 do RET reduzem a sua ligação e podem causar falha do tratamento.
• Eletrofisiologia cardíaca: num estudo exaustivo do intervalo QT em 32 indivíduos saudáveis, não ocorreu nenhuma alteração grande (mais de 20 ms) do QTcF a concentrações semelhantes às da dose terapêutica. A análise de exposição-resposta indicou que concentrações supraterapêuticas poderiam aumentar o QTc em mais de 20 ms.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com um tmax de cerca de 2 horas após uma dose de 160 mg e uma biodisponibilidade absoluta de 73,2 % (intervalo 60,2–81,5 %). Uma refeição rica em gordura aumentou a AUC em 9 % e diminuiu a Cmax em 14 %, o que não é clinicamente relevante. O estado estacionário é atingido em cerca de 7 dias, com uma razão de acumulação mediana de 3,4 vezes com 160 mg duas vezes por dia; a Cmax média no estado estacionário é de 2980 ng/ml e a AUC0–24h de 51 600 ng·h/ml. As cápsulas duras e os comprimidos revestidos por película são bioequivalentes.
• Distribuição: volume de distribuição aparente no estado estacionário de 203,1 l em doentes adultos; 96 % ligado às proteínas plasmáticas in vitro, independentemente da concentração; razão sangue/plasma de 0,7.
• Metabolismo: predominantemente pelo CYP3A4. Após uma dose radiomarcada, o selpercatinib inalterado representou 86 % dos componentes radioativos no plasma.
• Eliminação: após uma dose única radiomarcada de 160 mg em indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade foi recuperada nas fezes (cerca de 69 %, 14 % como fármaco inalterado) e o resto na urina (cerca de 24 %, 12 % inalterado). A semivida e a depuração são indicadas na secção 5.2 do RCM.
• Populações especiais: a depuração e o volume de distribuição aumentam com o peso corporal. A exposição é maior no compromisso hepático (os adultos com compromisso grave tomam uma dose mais baixa, ver Administração e posologia); o compromisso renal não requer ajuste da dose.

Retsevmo é utilizado em monoterapia; as cápsulas duras e os comprimidos revestidos por película têm as mesmas indicações.

Em adultos

• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): CPCNP avançado com fusão de RET positiva, não tratado previamente com um inibidor do RET.

Em adultos e doentes pediátricos com 2 anos de idade ou mais

• Cancro da tiroide: cancro da tiroide avançado com fusão de RET positiva em doentes refratários ao iodo radioativo (se o iodo radioativo for adequado).
• Cancro medular da tiroide (CMT): CMT avançado com mutação do RET.
• Tumores sólidos: tumores sólidos avançados com fusão de RET positiva, quando as opções de tratamento que não têm o RET como alvo proporcionam um benefício clínico limitado ou se esgotaram.

Para cada indicação, a alteração do RET é confirmada por um teste validado antes do tratamento (ver Administração e posologia).

• Hipersensibilidade ao selpercatinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 1188 doentes em três estudos (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531). As reações graves mais frequentes (≥1,0 %) foram pneumonia (5,3 %), hemorragia (2,4 %), dor abdominal (2,1 %), diminuição do sódio no sangue (2,0 %), diarreia (1,5 %), hipersensibilidade (1,4 %), vómitos (1,3 %), aumento da creatinina no sangue (1,3 %), pirexia (1,3 %), infeções do trato urinário (1,3 %) e aumento da ALT e da AST (1,0 % cada). O tratamento foi interrompido definitivamente devido a acontecimentos adversos em 8,8 % dos doentes; as reações mais frequentes na origem disso foram aumento da ALT (0,7 %), fadiga (0,5 %) e aumento da AST (0,4 %).

Muito frequentes (≥1/10): infeções do trato urinário, pneumonia, hipotiroidismo, diminuição do apetite, cefaleia, tonturas, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, hipertensão, hemorragia, diarreia, boca seca, dor abdominal, obstipação, náuseas, vómitos, estomatite, erupção cutânea, disfunção erétil, edema, fadiga, pirexia. Alterações laboratoriais: aumento da AST, ALT, creatinina, fosfatase alcalina e bilirrubina total; diminuição do cálcio, sódio, potássio, magnésio, albumina, da contagem de linfócitos, de glóbulos brancos, de neutrófilos e de plaquetas, e da hemoglobina.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidade, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, quilotórax, ascite quilosa, epifisiólise da cabeça do fémur (observada em 6,4 % dos doentes pediátricos com menos de 18 anos).

Desconhecido: síndrome de Stevens-Johnson (a partir de notificações pós-comercialização).

A hipertensão, o aumento da AST e da ALT, a diminuição da contagem de linfócitos e a diminuição do sódio de grau 3 ou superior foram, por si só, muito frequentes. A hemorragia grave e por vezes fatal, a doença pulmonar intersticial, a hipersensibilidade e as reações cutâneas graves estão descritas em Advertências e precauções especiais.

O selpercatinib é degradado pelo CYP3A4 e é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da BCRP, embora estes transportadores não pareçam limitar a sua absorção.

• Inibidores potentes do CYP3A e/ou da P-gp (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol, nefazodona): o itraconazol aumentou a AUC em 130 % e a Cmax em 30 %. Se a coadministração for inevitável, a dose de selpercatinib é reduzida em 50 %.
• Indutores potentes do CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hipericão): a rifampicina diminuiu a AUC em cerca de 87 % e a Cmax em 70 %. Evitar.
• Substratos sensíveis do CYP2C8: o selpercatinib aumentou a AUC da repaglinida em cerca de 188 %. Evitar substratos sensíveis do CYP2C8, por exemplo repaglinida, paclitaxel, sorafenib, rosiglitazona, montelucaste e buprenorfina.
• Substratos sensíveis do CYP3A4: o selpercatinib aumentou a AUC do midazolam em cerca de 54 %. Evitar substratos sensíveis do CYP3A4, por exemplo alfentanilo, buspirona, midazolam, triazolam, sinvastatina e lovastatina.
• Medicamentos redutores da acidez: o selpercatinib dissolve-se menos a pH mais elevado. Com um inibidor da bomba de protões, tomar o selpercatinib com uma refeição, porque o omeprazol diminuiu a exposição apenas em jejum. Tomar o selpercatinib 2 horas antes ou 10 horas depois de um antagonista dos recetores H2.
• Substratos da P-gp e da BCRP: a exposição ao dabigatrano aumentou cerca de 38 % (AUC) e a da rosuvastatina cerca de 80 %. Deve ter-se precaução com os substratos sensíveis da P-gp (como fexofenadina, etexilato de dabigatrano, colquicina, saxagliptina e, devido ao seu índice terapêutico estreito, digoxina) e com os substratos da BCRP (como rosuvastatina e prazosina).
• Substratos da MATE1: o selpercatinib inibe a MATE1 e pode aumentar a creatinina sérica ao reduzir a sua secreção tubular.
• Levotiroxina: o selpercatinib pode bloquear a conversão da levotiroxina (T4) em tri-iodotironina (T3), pelo que a resposta à levotiroxina pode ser insuficiente e pode ser necessária a liotironina.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: os ECG são realizados com maior frequência (ver Advertências e precauções especiais).
• Os estudos de interação apenas foram realizados em adultos.

A terapêutica deve ser iniciada e supervisionada por um médico com experiência em terapêuticas antineoplásicas. Antes do tratamento, uma mutação do gene RET (CMT) ou fusão (todos os outros tipos de tumor) é confirmada com um dispositivo médico de diagnóstico in vitro com marcação CE para esse fim ou, se nenhum estiver disponível, com outro teste validado. Retsevmo destina-se a administração por via oral, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

• Cápsulas duras: engolidas inteiras (sem abrir, esmagar ou mastigar), com ou sem alimentos. Estão disponíveis comprimidos para doentes pediátricos que não conseguem engolir cápsulas.
• Comprimidos revestidos por película: engolidos inteiros (sem esmagar, mastigar ou partir), com ou sem alimentos. Se os comprimidos maiores forem difíceis de engolir, podem ser tomados vários comprimidos mais pequenos para atingir a dose.
• Com um inibidor da bomba de protões, tomar com uma refeição; com um antagonista dos recetores H2, tomar 2 horas antes ou 10 horas depois.

Dose recomendada

• 12 anos ou mais, de acordo com o peso corporal: menos de 50 kg, 120 mg duas vezes por dia; 50 kg ou mais, 160 mg duas vezes por dia.
• Dos 2 a menos de 12 anos, de acordo com a superfície corporal (SC): 0,45–0,65 m², 40 mg três vezes por dia; 0,66–1,08 m², 80 mg duas vezes por dia; 1,09–1,52 m², 120 mg duas vezes por dia; 1,53 m² ou mais, 160 mg duas vezes por dia. Retsevmo não é recomendado abaixo de 0,45 m².
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Com um inibidor potente do CYP3A: reduzir a dose atual em 50 %; após suspender o inibidor, regressar à dose anterior após 3–5 semividas do inibidor.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Escalões de dose (cada escalão é um nível de dose; descontinuar definitivamente se três reduções não forem toleradas): adultos e adolescentes com 50 kg ou mais: 160, 120, 80 e depois 40 mg duas vezes por dia; menos de 50 kg: 120, 80 e depois 40 mg duas vezes por dia. Crianças dos 2 a menos de 12 anos: SC 1,53 m² ou mais: 160, 120, 80 e depois 40 mg duas vezes por dia; SC 1,09–1,52 m²: 120 mg duas vezes por dia, 80 mg duas vezes por dia, 40 mg duas vezes por dia e depois 40 mg uma vez por dia; SC 0,66–1,08 m²: 80 mg duas vezes por dia, 40 mg duas vezes por dia e depois 40 mg uma vez por dia; SC 0,45–0,65 m²: 40 mg três vezes por dia, 40 mg duas vezes por dia e depois 40 mg uma vez por dia. Após o último escalão, o tratamento é descontinuado definitivamente.
• Aumento da ALT ou da AST, grau 3 ou 4: suspender até ao valor inicial, reiniciar 2 níveis abaixo e depois voltar a aumentar se tolerado; descontinuar definitivamente se voltar a ocorrer apesar das alterações da dose.
• Hipersensibilidade (qualquer grau): suspender, iniciar corticosteroides (1 mg/kg), reiniciar com 40 mg duas vezes por dia juntamente com o esteroide e depois aumentar um nível por semana, uma vez tolerado durante 7 dias; descontinuar definitivamente se voltar a ocorrer.
• Prolongamento do intervalo QT: para o grau 3 (QTcF acima de 500 ms), suspender até o QTcF ser inferior a 470 ms (440 ms ou menos abaixo dos 12 anos) ou estar no valor inicial e depois reiniciar um nível abaixo; para o grau 4, descontinuar definitivamente se se mantiver não controlado após duas reduções ou se existirem sinais de arritmia grave.
• Hipertensão: para o grau 3, suspender até estar controlada e reiniciar um nível abaixo se clinicamente indicado; para o grau 4, descontinuar definitivamente se não for possível controlá-la.
• Hemorragia: grau 3, suspender até ao valor inicial e reiniciar com uma dose reduzida (descontinuar definitivamente se voltar a ocorrer); grau 4, descontinuar definitivamente.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: grau 2, suspender até à resolução e reiniciar com uma dose reduzida (descontinuar se voltar a ocorrer); grau 3 ou 4, descontinuar.
• Outras reações de grau 3 ou 4: suspender até ao valor inicial, reiniciar com uma dose reduzida; descontinuar definitivamente se o grau 4 voltar a ocorrer.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose; sem diferenças globais em relação aos doentes mais jovens e dados limitados a partir dos 75 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave; sem dados na doença renal terminal ou em diálise.
• Compromisso hepático: vigilância apertada; sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). Os adultos com compromisso grave (Child-Pugh C) tomam 80 mg duas vezes por dia. Não foi estudado em doentes com menos de 18 anos com compromisso hepático; no compromisso grave o tratamento é iniciado com precaução. As crianças com menos de 12 anos com compromisso grave começam de acordo com a SC: 0,45–0,65 m², 40 mg uma vez por dia; 0,66–1,52 m², 40 mg duas vezes por dia; 1,53 m² ou mais, 80 mg duas vezes por dia.
• Crianças: não utilizar com menos de 2 anos (sem dados). As cartilagens de crescimento abertas nos adolescentes devem ser monitorizadas e deve ser considerada a interrupção ou a suspensão de acordo com a gravidade de qualquer anomalia e uma avaliação individual do risco-benefício.

Dose esquecida ou vomitada

Tomar a dose seguinte à hora programada; não tomar uma dose adicional.

Eficácia nos diferentes tipos de tumor

O benefício foi demonstrado em ensaios de braço único num número relativamente pequeno de doentes com fusões de RET, em termos de taxa e duração da resposta, num número limitado de tipos de tumor. Nos tumores sólidos com fusão de RET positiva, o selpercatinib só deve ser utilizado quando não existirem opções de tratamento com benefício clínico estabelecido ou estas se tenham esgotado.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Ocorreram casos graves, com risco de vida ou fatais. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas respiratórios; perante sintomas agudos ou que pioram (dispneia, tosse, febre), o selpercatinib é suspenso e a DPI é investigada.

Enzimas hepáticas

A ALT e a AST são verificadas antes do início, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses, mensalmente durante os 3 meses seguintes e depois conforme indicado.

Hipertensão

A pressão arterial é controlada antes do início, monitorizada durante o tratamento e tratada conforme necessário. O selpercatinib é descontinuado definitivamente se não for possível controlar uma hipertensão clinicamente significativa.

Prolongamento do intervalo QT

Deve ter-se precaução no síndrome do QT longo congénito ou adquirido ou noutras situações que predispõem a arritmias. Antes do início, o QTcF deve ser de 470 ms ou menos (440 ms ou menos abaixo dos 12 anos) e os eletrólitos normais. O ECG e os eletrólitos são verificados após 1 semana e pelo menos mensalmente durante os primeiros 6 meses, depois conforme indicado, e com maior frequência com medicamentos que prolongam o intervalo QT. A hipocaliemia, a hipomagnesemia e a hipocalcemia são corrigidas.

Hipotiroidismo

A função da tiroide é medida no início e monitorizada periodicamente. Os doentes podem responder mal à levotiroxina porque o selpercatinib pode bloquear a conversão de T4 em T3.

Hipersensibilidade

A maioria dos acontecimentos ocorreu em doentes com CPCNP previamente tratados com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Os sinais incluem febre, erupção cutânea e dor articular ou muscular com diminuição das plaquetas ou aumento das aminotransferases. O selpercatinib é suspenso e são iniciados esteroides; é descontinuado definitivamente em caso de recorrência.

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos graves, incluindo fatais. O selpercatinib é descontinuado definitivamente em caso de hemorragia com risco de vida ou hemorragia grave recorrente.

Síndrome de lise tumoral

Foram observados casos. Os fatores de risco são uma carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida; estes doentes são monitorizados de perto e é considerada a profilaxia, incluindo a hidratação.

Epifisiólise da cabeça do fémur em doentes pediátricos

Foi notificada epifisiólise da cabeça do fémur em doentes com menos de 18 anos. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas e tratados médica ou cirurgicamente, conforme apropriado.

Reações adversas cutâneas graves

Foi notificado síndrome de Stevens-Johnson, que pode colocar a vida em risco ou ser fatal. Os doentes devem procurar aconselhamento médico de imediato se surgirem sinais; o selpercatinib é retirado imediatamente e, após uma reação desse tipo, nunca deve ser reiniciado.

Indutores potentes do CYP3A4

Evitar, devido ao risco de redução da eficácia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, uma semana após a última dose; os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o mesmo período.
• Gravidez: sem dados; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção; utilizar apenas se o benefício justificar o risco para o feto.
• Amamentação: não se sabe se passa para o leite; não pode ser excluído um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante, pelo menos, uma semana após a última dose.
• Fertilidade: sem dados em humanos; os resultados em animais sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida. Tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Efeito sobre a condução

Retsevmo pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Deve ter-se precaução se ocorrer fadiga ou tonturas.

As cápsulas duras e os comprimidos revestidos por película de Retsevmo não requerem condições especiais de conservação. As cápsulas são fornecidas em frascos de plástico (HDPE) ou em blisteres de PCTFE/PVC–alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos (cápsulas duras e comprimidos revestidos por película).

Apenas com receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita. O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêuticas antineoplásicas. Retsevmo é tomado por via oral em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.