Selpercatinib

Selpercatinib ist ein Inhibitor der RET-Rezeptor-Tyrosinkinase (rearranged during transfection). Bestimmte Punktmutationen in RET oder In-Frame-Fusionen von RET mit verschiedenen Partnern führen zu konstitutiv aktiven RET-Proteinen, die als onkogene Treiber wirken und die Proliferation von Tumorzellen fördern.

Wirkmechanismus

• RET-Hemmung: Selpercatinib hemmte Wildtyp-RET und mehrere mutierte RET-Isoformen sowie VEGFR1 und VEGFR3 mit IC50-Werten von 0,92 bis 67,8 nM. FGFR1, 2 und 3 hemmte es nur bei höheren Konzentrationen, die klinisch weiterhin erreichbar sind.
• Aktivität in RET-getriebenen Modellen: In Zell- und Tiermodellen mit konstitutiv aktivem RET durch Fusionen oder Mutationen (darunter CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M und RET M918T) zeigte es Antitumoraktivität, auch bei Mäusen mit einem intrakraniell implantierten RET-Fusions-positiven Tumor.
• Resistenz: Es konkurriert vermutlich an der Kinasebindungsstelle mit ATP; Aminosäureveränderungen an Position 810 von RET verringern seine Bindung und können zum Therapieversagen führen.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer ausführlichen QT-Studie an 32 gesunden Probanden trat bei Konzentrationen, wie sie bei therapeutischer Dosierung erreicht werden, keine große Veränderung (mehr als 20 ms) der QTcF auf. Die Expositions-Wirkungs-Analyse zeigte, dass supratherapeutische Konzentrationen die QTc um mehr als 20 ms verlängern könnten.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit einer tmax von etwa 2 Stunden nach einer Dosis von 160 mg und einer absoluten Bioverfügbarkeit von 73,2 % (Bereich 60,2–81,5 %). Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um 9 % und senkte die Cmax um 14 %, was klinisch nicht relevant ist. Der Steady State wird nach etwa 7 Tagen erreicht, mit einem medianen Akkumulationsverhältnis von 3,4-fach bei 160 mg zweimal täglich; die mittlere Cmax im Steady State beträgt 2.980 ng/ml und die AUC0–24h 51.600 ng·h/ml. Die Hartkapseln und Filmtabletten sind bioäquivalent.
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State 203,1 l bei erwachsenen Patienten; in vitro zu 96 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration; Blut-Plasma-Verhältnis 0,7.
• Metabolismus: überwiegend durch CYP3A4. Nach einer radioaktiv markierten Dosis machte unverändertes Selpercatinib 86 % der radioaktiven Komponenten im Plasma aus.
• Elimination: Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 160 mg bei gesunden Probanden wurde der Großteil der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden (etwa 69 %, 14 % als unveränderter Wirkstoff) und der Rest im Urin (etwa 24 %, 12 % unverändert). Halbwertszeit und Clearance sind in Abschnitt 5.2 der Fachinformation angegeben.
• Besondere Patientengruppen: Clearance und Verteilungsvolumen steigen mit dem Körpergewicht. Die Exposition ist bei Leberfunktionsstörung höher (Erwachsene mit schwerer Funktionsstörung erhalten eine niedrigere Dosis, siehe Verabreichung und Dosierung); bei Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Retsevmo wird als Monotherapie angewendet; die Hartkapseln und die Filmtabletten haben dieselben Anwendungsgebiete.

Bei Erwachsenen

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): fortgeschrittenes RET-Fusions-positives NSCLC, das zuvor nicht mit einem RET-Inhibitor behandelt wurde.

Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren

• Schilddrüsenkarzinom: fortgeschrittenes RET-Fusions-positives Schilddrüsenkarzinom bei Patienten, die gegenüber radioaktivem Jod refraktär sind (sofern radioaktives Jod geeignet ist).
• Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC): fortgeschrittenes RET-mutiertes MTC.
• Solide Tumoren: fortgeschrittene RET-Fusions-positive solide Tumoren, wenn Behandlungsoptionen, die nicht gegen RET gerichtet sind, nur einen begrenzten klinischen Nutzen bieten oder ausgeschöpft sind.

Für jedes Anwendungsgebiet wird die RET-Veränderung vor der Behandlung durch einen validierten Test bestätigt (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Überempfindlichkeit gegen Selpercatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 1.188 Patienten in drei Studien (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥1,0 %) waren Pneumonie (5,3 %), Hämorrhagie (2,4 %), Bauchschmerzen (2,1 %), erniedrigtes Natrium im Blut (2,0 %), Diarrhö (1,5 %), Überempfindlichkeit (1,4 %), Erbrechen (1,3 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (1,3 %), Fieber (1,3 %), Harnwegsinfektionen (1,3 %) sowie erhöhte ALT und AST (jeweils 1,0 %). Die Behandlung wurde bei 8,8 % der Patienten wegen unerwünschter Ereignisse dauerhaft abgebrochen; die häufigsten zugrunde liegenden Reaktionen waren erhöhte ALT (0,7 %), Ermüdung (0,5 %) und erhöhte AST (0,4 %).

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektionen, Pneumonie, Hypothyreose, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Hypertonie, Hämorrhagie, Diarrhö, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Hautausschlag, erektile Dysfunktion, Ödeme, Ermüdung, Fieber. Laborveränderungen: erhöhte AST, ALT, Kreatinin, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin; erniedrigte Werte von Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium und Albumin, erniedrigte Lymphozyten-, Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen sowie erniedrigtes Hämoglobin.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Überempfindlichkeit, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Chylothorax, chylöser Aszites, Epiphyseolysis capitis femoris (beobachtet bei 6,4 % der pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren).

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom (aus Berichten nach der Markteinführung).

Hypertonie, erhöhte AST und ALT, verminderte Lymphozytenzahl und vermindertes Natrium vom Grad 3 oder höher waren für sich genommen sehr häufig. Schwerwiegende und teilweise tödliche Hämorrhagien, interstitielle Lungenerkrankung, Überempfindlichkeit und schwere Hautreaktionen sind unter Besondere Hinweise beschrieben.

Selpercatinib wird durch CYP3A4 abgebaut und ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP, obwohl diese Transporter seine Resorption anscheinend nicht begrenzen.

• Starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon): Itraconazol erhöhte die AUC um 130 % und die Cmax um 30 %. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, wird die Selpercatinib-Dosis um 50 % reduziert.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin senkte die AUC um etwa 87 % und die Cmax um 70 %. Zu vermeiden.
• Empfindliche CYP2C8-Substrate: Selpercatinib erhöhte die AUC von Repaglinid um etwa 188 %. Empfindliche CYP2C8-Substrate sind zu vermeiden, zum Beispiel Repaglinid, Paclitaxel, Sorafenib, Rosiglitazon, Montelukast und Buprenorphin.
• Empfindliche CYP3A4-Substrate: Selpercatinib erhöhte die AUC von Midazolam um etwa 54 %. Empfindliche CYP3A4-Substrate sind zu vermeiden, zum Beispiel Alfentanil, Buspiron, Midazolam, Triazolam, Simvastatin und Lovastatin.
• Säurehemmende Arzneimittel: Selpercatinib löst sich bei höherem pH-Wert weniger gut. Bei Anwendung eines Protonenpumpenhemmers ist Selpercatinib zu einer Mahlzeit einzunehmen, da Omeprazol die Exposition nur im nüchternen Zustand verringerte. Selpercatinib ist 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten einzunehmen.
• P-gp- und BCRP-Substrate: Die Exposition gegenüber Dabigatran stieg um etwa 38 % (AUC) und gegenüber Rosuvastatin um etwa 80 %. Bei empfindlichen P-gp-Substraten (wie Fexofenadin, Dabigatranetexilat, Colchicin, Saxagliptin und, wegen seiner geringen therapeutischen Breite, Digoxin) und BCRP-Substraten (wie Rosuvastatin und Prazosin) ist Vorsicht geboten.
• MATE1-Substrate: Selpercatinib hemmt MATE1 und kann das Serumkreatinin durch Verringerung seiner tubulären Sekretion erhöhen.
• Levothyroxin: Selpercatinib kann die Umwandlung von Levothyroxin (T4) in Triiodthyronin (T3) blockieren, sodass das Ansprechen auf Levothyroxin unzureichend sein kann und möglicherweise Liothyronin erforderlich ist.
• QT-verlängernde Arzneimittel: EKGs werden häufiger durchgeführt (siehe Besondere Hinweise).
• Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist. Vor der Behandlung wird eine RET-Genmutation (MTC) oder -Fusion (alle anderen Tumorarten) mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum für diesen Zweck oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestätigt. Retsevmo ist zum Einnehmen bestimmt, jeden Tag zur ungefähr gleichen Zeit.

• Hartkapseln: werden im Ganzen geschluckt (nicht öffnen, zerdrücken oder zerkauen), mit oder ohne Nahrung. Für pädiatrische Patienten, die keine Kapseln schlucken können, stehen Tabletten zur Verfügung.
• Filmtabletten: werden im Ganzen geschluckt (nicht zerdrücken, zerkauen oder teilen), mit oder ohne Nahrung. Wenn die größeren Tabletten schwer zu schlucken sind, können mehrere der kleineren Tabletten eingenommen werden, um die Dosis zu erreichen.
• Zusammen mit einem Protonenpumpenhemmer wird es zu einer Mahlzeit eingenommen; zusammen mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten 2 Stunden davor oder 10 Stunden danach.

Empfohlene Dosis

• Ab 12 Jahren, nach Körpergewicht: unter 50 kg 120 mg zweimal täglich; 50 kg oder mehr 160 mg zweimal täglich.
• 2 bis unter 12 Jahre, nach Körperoberfläche (KOF): 0,45–0,65 m², 40 mg dreimal täglich; 0,66–1,08 m², 80 mg zweimal täglich; 1,09–1,52 m², 120 mg zweimal täglich; 1,53 m² oder mehr, 160 mg zweimal täglich. Retsevmo wird unter 0,45 m² nicht empfohlen.
• Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• Mit einem starken CYP3A-Inhibitor: Die aktuelle Dosis wird um 50 % reduziert; nach dem Absetzen des Inhibitors wird nach 3–5 Halbwertszeiten des Inhibitors zur früheren Dosis zurückgekehrt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen (jeder Schritt entspricht einer Dosisstufe; dauerhaft absetzen, wenn drei Dosisreduktionen nicht vertragen werden): Erwachsene und Jugendliche mit 50 kg oder mehr: 160, 120, 80, dann 40 mg zweimal täglich; unter 50 kg: 120, 80, dann 40 mg zweimal täglich. Kinder von 2 bis unter 12 Jahren: KOF 1,53 m² oder mehr: 160, 120, 80, dann 40 mg zweimal täglich; KOF 1,09–1,52 m²: 120 mg zweimal täglich, 80 mg zweimal täglich, 40 mg zweimal täglich, dann 40 mg einmal täglich; KOF 0,66–1,08 m²: 80 mg zweimal täglich, 40 mg zweimal täglich, dann 40 mg einmal täglich; KOF 0,45–0,65 m²: 40 mg dreimal täglich, 40 mg zweimal täglich, dann 40 mg einmal täglich. Nach der letzten Stufe wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.
• Erhöhte ALT oder AST, Grad 3 oder 4: unterbrechen bis zum Ausgangswert, mit 2 Dosisstufen niedriger wieder aufnehmen, dann bei guter Verträglichkeit wieder steigern; dauerhaft absetzen, wenn es trotz Dosisänderungen erneut auftritt.
• Überempfindlichkeit (jeder Grad): unterbrechen, Kortikosteroide beginnen (1 mg/kg), mit 40 mg zweimal täglich zusammen mit dem Steroid wieder aufnehmen, dann pro Woche um eine Stufe erhöhen, sobald dies 7 Tage lang vertragen wurde; dauerhaft absetzen, wenn es erneut auftritt.
• QT-Verlängerung: bei Grad 3 (QTcF über 500 ms) unterbrechen, bis die QTcF unter 470 ms liegt (440 ms oder weniger bei Patienten unter 12 Jahren) oder dem Ausgangswert entspricht, dann eine Dosisstufe niedriger wieder aufnehmen; bei Grad 4 dauerhaft absetzen, wenn sie nach zwei Reduktionen unkontrolliert bleibt oder Anzeichen einer schweren Arrhythmie bestehen.
• Hypertonie: bei Grad 3 unterbrechen, bis sie kontrolliert ist, und bei klinischer Indikation eine Dosisstufe niedriger wieder aufnehmen; bei Grad 4 dauerhaft absetzen, wenn sie nicht kontrolliert werden kann.
• Hämorrhagie: Grad 3: unterbrechen bis zum Ausgangswert und mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (dauerhaft absetzen, wenn sie erneut auftritt); Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: Grad 2: aussetzen, bis sie abgeklungen ist, und mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (absetzen, wenn sie erneut auftritt); Grad 3 oder 4: absetzen.
• Andere Reaktionen vom Grad 3 oder 4: unterbrechen bis zum Ausgangswert, mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen; dauerhaft absetzen, wenn Grad 4 erneut auftritt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung; keine insgesamt feststellbaren Unterschiede gegenüber jüngeren Patienten, und begrenzte Daten ab 75 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mäßiger oder schwerer Funktionsstörung; keine Daten bei terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse.
• Leberfunktionsstörung: engmaschige Überwachung; keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Funktionsstörung. Erwachsene mit schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) nehmen 80 mg zweimal täglich ein. Bei Patienten unter 18 Jahren mit Leberfunktionsstörung wurde es nicht untersucht; bei schwerer Funktionsstörung wird die Behandlung mit Vorsicht begonnen. Kinder unter 12 Jahren mit schwerer Funktionsstörung beginnen nach KOF: 0,45–0,65 m², 40 mg einmal täglich; 0,66–1,52 m², 40 mg zweimal täglich; 1,53 m² oder mehr, 80 mg zweimal täglich.
• Kinder: nicht anzuwenden unter 2 Jahren (keine Daten). Offene Wachstumsfugen bei Jugendlichen sollten überwacht werden, und eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung sollte nach dem Schweregrad einer etwaigen Auffälligkeit und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung erwogen werden.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Die nächste Dosis zum planmäßigen Zeitpunkt einnehmen; keine zusätzliche Dosis einnehmen.

Wirksamkeit bei verschiedenen Tumorarten

Der Nutzen wurde in einarmigen Studien an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten mit RET-Fusionen anhand von Ansprechrate und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumorarten gezeigt. Bei RET-Fusions-positiven soliden Tumoren sollte Selpercatinib nur angewendet werden, wenn es keine Behandlungsoptionen mit nachgewiesenem klinischem Nutzen gibt oder diese ausgeschöpft sind.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Es sind schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle aufgetreten. Die Patienten werden auf Atemwegssymptome überwacht; bei akuten oder sich verschlechternden Symptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) wird Selpercatinib ausgesetzt und eine ILD abgeklärt.

Leberenzyme

ALT und AST werden vor Beginn, in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, in den folgenden 3 Monaten monatlich und danach nach Bedarf kontrolliert.

Hypertonie

Der Blutdruck wird vor Beginn eingestellt, während der Behandlung überwacht und bei Bedarf behandelt. Selpercatinib wird dauerhaft abgesetzt, wenn eine medizinisch relevante Hypertonie nicht kontrolliert werden kann.

Verlängerung des QT-Intervalls

Vorsicht ist geboten bei angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom oder anderen Erkrankungen, die für Arrhythmien prädisponieren. Vor Beginn sollte die QTcF 470 ms oder weniger betragen (440 ms oder weniger bei Patienten unter 12 Jahren) und die Elektrolyte sollten normal sein. EKG und Elektrolyte werden nach 1 Woche und in den ersten 6 Monaten mindestens monatlich kontrolliert, danach nach Bedarf, und bei QT-verlängernden Arzneimitteln häufiger. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie werden korrigiert.

Hypothyreose

Die Schilddrüsenfunktion wird zu Beginn gemessen und regelmäßig überwacht. Patienten sprechen möglicherweise schlecht auf Levothyroxin an, da Selpercatinib die Umwandlung von T4 in T3 blockieren kann.

Überempfindlichkeit

Die meisten Ereignisse traten bei NSCLC-Patienten auf, die zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie behandelt worden waren. Zu den Anzeichen gehören Fieber, Hautausschlag sowie Gelenk- oder Muskelschmerzen mit sinkenden Thrombozytenzahlen oder erhöhten Aminotransferasen. Selpercatinib wird unterbrochen und Steroide werden begonnen; bei erneutem Auftreten wird es dauerhaft abgesetzt.

Hämorrhagie

Es sind schwerwiegende, auch tödliche, hämorrhagische Ereignisse aufgetreten. Selpercatinib wird bei lebensbedrohlicher oder wiederkehrender schwerer Hämorrhagie dauerhaft abgesetzt.

Tumorlysesyndrom

Es wurden Fälle beobachtet. Risikofaktoren sind eine hohe Tumorlast, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin; diese Patienten werden engmaschig überwacht und eine Prophylaxe, einschließlich Hydratation, wird erwogen.

Epiphyseolysis capitis femoris bei pädiatrischen Patienten

Epiphyseolysis capitis femoris wurde bei Patienten unter 18 Jahren berichtet. Die Patienten werden auf Symptome überwacht und je nach Bedarf medikamentös oder chirurgisch behandelt.

Schwere unerwünschte Hautreaktionen

Über ein Stevens-Johnson-Syndrom, das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann, wurde berichtet. Die Patienten sollten bei Auftreten von Anzeichen sofort ärztlichen Rat einholen; Selpercatinib wird sofort abgesetzt und darf nach einer solchen Reaktion nie wieder angewendet werden.

Starke CYP3A4-Induktoren

Zu vermeiden wegen des Risikos einer verminderten Wirksamkeit.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden; Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten im selben Zeitraum eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: keine Daten; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Nicht empfohlen in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden; nur anwenden, wenn der Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht; ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; Befunde aus Tierstudien deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein könnte. Sowohl Männer als auch Frauen sollten sich vor der Behandlung zum Erhalt der Fertilität beraten lassen.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Retsevmo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei Ermüdung oder Schwindel ist Vorsicht geboten.

Retsevmo Hartkapseln und Filmtabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Kapseln werden in Kunststoffflaschen (HDPE) oder PCTFE/PVC-Aluminium-Blisterkarten geliefert. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre (Hartkapseln und Filmtabletten).

Nur auf Verschreibung erhältlich (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung. Die Behandlung wird von einem Arzt begonnen und überwacht, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist. Retsevmo wird zu Hause über den Mund eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.