Селперкатиніб

Селперкатиніб — інгібітор рецепторної тирозинкінази RET (rearranged during transfection). Деякі точкові мутації RET або злиття RET з різними партнерами зі збереженням рамки зчитування призводять до утворення конститутивно активних білків RET, які діють як онкогенні драйвери та стимулюють проліферацію пухлинних клітин.

Механізм дії

• Інгібування RET: селперкатиніб інгібував RET дикого типу та численні мутантні ізоформи RET, а також VEGFR1 і VEGFR3 зі значеннями IC50 від 0,92 до 67,8 нМ. FGFR1, 2 і 3 він інгібував лише за вищих концентрацій, які все ще клінічно досяжні.
• Активність у моделях, залежних від RET: у клітинних і тваринних моделях із конститутивно активним RET унаслідок злиттів або мутацій (зокрема CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M і RET M918T) він виявляв протипухлинну активність, у тому числі в мишей з інтракраніально імплантованою пухлиною з наявністю злиття RET.
• Резистентність: вважається, що він конкурує з АТФ у ділянці зв’язування кінази; амінокислотні зміни в положенні 810 RET знижують його зв’язування та можуть спричиняти неефективність лікування.
• Електрофізіологія серця: у ретельному дослідженні інтервалу QT за участю 32 здорових добровольців при концентраціях, подібних до тих, що досягаються за терапевтичного дозування, суттєвої зміни (понад 20 мс) QTcF не спостерігалося. Аналіз «експозиція–відповідь» показав, що супратерапевтичні концентрації можуть збільшувати QTc більш ніж на 20 мс.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, tmax близько 2 годин після прийому дози 160 мг, абсолютна біодоступність 73,2 % (діапазон 60,2–81,5 %). Прийом їжі з високим вмістом жирів збільшував AUC на 9 % і знижував Cmax на 14 %, що не має клінічного значення. Рівноважний стан досягається приблизно за 7 днів, медіана коефіцієнта накопичення становить 3,4 раза при застосуванні 160 мг двічі на добу; середня Cmax у рівноважному стані — 2 980 нг/мл, AUC0–24год — 51 600 нг·год/мл. Тверді капсули та таблетки, вкриті плівковою оболонкою, біоеквівалентні.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу в рівноважному стані у дорослих пацієнтів 203,1 л; in vitro 96 % зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації; співвідношення концентрації в крові та плазмі 0,7.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4. Після прийому дози, міченої радіоактивним ізотопом, незмінений селперкатиніб становив 86 % радіоактивних компонентів у плазмі.
• Виведення: після одноразового прийому дози 160 мг, міченої радіоактивним ізотопом, у здорових добровольців більша частина радіоактивності була виявлена в калі (близько 69 %, з них 14 % у вигляді незміненого препарату), решта — у сечі (близько 24 %, з них 12 % у незміненому вигляді). Період напіввиведення та кліренс наведено в розділі 5.2 SmPC.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс і об’єм розподілу зростають із масою тіла. Експозиція вища при порушенні функції печінки (дорослі з тяжким порушенням приймають меншу дозу, див. Застосування та дозування); при порушенні функції нирок корекція дози не потрібна.

Retsevmo застосовується як монотерапія; тверді капсули та таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають однакові показання.

У дорослих

• Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ): поширений НДКРЛ з наявністю злиття RET, раніше не лікований інгібітором RET.

У дорослих і педіатричних пацієнтів віком від 2 років

• Рак щитоподібної залози: поширений рак щитоподібної залози з наявністю злиття RET у пацієнтів, рефрактерних до радіоактивного йоду (якщо застосування радіоактивного йоду доцільне).
• Медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ): поширений МРЩЗ з мутацією RET.
• Солідні пухлини: поширені солідні пухлини з наявністю злиття RET, коли варіанти лікування, не спрямовані на RET, забезпечують обмежену клінічну користь або вичерпані.

За кожним показанням зміну RET підтверджують валідованим тестом до початку лікування (див. Застосування та дозування).

• Гіперчутливість до селперкатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано від 1 188 пацієнтів у трьох дослідженнях (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 та LIBRETTO-531). Найчастішими серйозними реакціями (≥1,0 %) були пневмонія (5,3 %), кровотеча (2,4 %), біль у животі (2,1 %), зниження рівня натрію в крові (2,0 %), діарея (1,5 %), гіперчутливість (1,4 %), блювання (1,3 %), підвищення рівня креатиніну в крові (1,3 %), гарячка (1,3 %), інфекції сечовивідних шляхів (1,3 %), а також підвищення АЛТ та АСТ (по 1,0 %). Лікування було остаточно припинено через небажані явища у 8,8 % пацієнтів; найчастішими реакціями, що стали причиною цього, були підвищення АЛТ (0,7 %), втома (0,5 %) та підвищення АСТ (0,4 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія, гіпотиреоз, зниження апетиту, головний біль, запаморочення, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, артеріальна гіпертензія, кровотеча, діарея, сухість у роті, біль у животі, закреп, нудота, блювання, стоматит, висип, еректильна дисфункція, набряки, втома, гарячка. Лабораторні зміни: підвищення АСТ, АЛТ, креатиніну, лужної фосфатази та загального білірубіну; зниження рівня кальцію, натрію, калію, магнію, альбуміну, кількості лімфоцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів, а також гемоглобіну.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперчутливість, інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, хілоторакс, хілозний асцит, епіфізеоліз головки стегнової кістки (відзначений у 6,4 % педіатричних пацієнтів віком до 18 років).

Частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона (за даними постмаркетингових повідомлень).

Артеріальна гіпертензія, підвищення АСТ та АЛТ, зниження кількості лімфоцитів і зниження рівня натрію 3-го або вищого ступеня самі по собі були дуже частими. Серйозні, іноді летальні кровотечі, інтерстиціальне захворювання легень, гіперчутливість і тяжкі шкірні реакції описано в розділі Особливі застереження.

Селперкатиніб метаболізується CYP3A4 і є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та BCRP, хоча ці транспортери, імовірно, не обмежують його всмоктування.

• Сильні інгібітори CYP3A та/або P-gp (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, позаконазол, нефазодон): ітраконазол підвищував AUC на 130 % і Cmax на 30 %. Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, дозу селперкатинібу зменшують на 50 %.
• Сильні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував AUC приблизно на 87 % і Cmax на 70 %. Слід уникати.
• Чутливі субстрати CYP2C8: селперкатиніб підвищував AUC репагліниду приблизно на 188 %. Слід уникати чутливих субстратів CYP2C8, наприклад репагліниду, паклітакселу, сорафенібу, росиглітазону, монтелукасту та бупренорфіну.
• Чутливі субстрати CYP3A4: селперкатиніб підвищував AUC мідазоламу приблизно на 54 %. Слід уникати чутливих субстратів CYP3A4, наприклад альфентанілу, буспірону, мідазоламу, триазоламу, симвастатину та ловастатину.
• Лікарські засоби, що знижують кислотність: розчинність селперкатинібу знижується при вищому pH. При застосуванні інгібітора протонної помпи селперкатиніб приймають під час їди, оскільки омепразол знижував експозицію лише натще. Селперкатиніб приймають за 2 години до або через 10 годин після антагоніста H2-рецепторів.
• Субстрати P-gp та BCRP: експозиція дабігатрану підвищувалася приблизно на 38 % (AUC), розувастатину — приблизно на 80 %. Слід дотримуватися обережності при застосуванні чутливих субстратів P-gp (таких як фексофенадин, дабігатрану етексилат, колхіцин, саксагліптин і, через вузький терапевтичний індекс, дигоксин) та субстратів BCRP (таких як розувастатин і празозин).
• Субстрати MATE1: селперкатиніб інгібує MATE1 і може підвищувати рівень креатиніну в сироватці крові, зменшуючи його канальцеву секрецію.
• Левотироксин: селперкатиніб може блокувати перетворення левотироксину (T4) на трийодтиронін (T3), тому відповідь на левотироксин може бути недостатньою, і може знадобитися ліотиронін.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: ЕКГ проводять частіше (див. Особливі застереження).
• Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Терапію має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Перед лікуванням мутацію гена RET (МРЩЗ) або злиття (усі інші типи пухлин) підтверджують за допомогою призначеного для цього діагностичного засобу in vitro з маркуванням CE або, якщо такого немає, іншого валідованого тесту. Retsevmo призначений для прийому внутрішньо приблизно в один і той самий час щодня.

• Тверді капсули: ковтають цілими (не розкривати, не подрібнювати та не розжовувати), незалежно від прийому їжі. Для педіатричних пацієнтів, які не можуть проковтнути капсули, доступні таблетки.
• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: ковтають цілими (не подрібнювати, не розжовувати та не розламувати), незалежно від прийому їжі. Якщо більші таблетки важко проковтнути, для досягнення дози можна прийняти кілька менших таблеток.
• При застосуванні інгібітора протонної помпи приймати під час їди; при застосуванні антагоніста H2-рецепторів приймати за 2 години до або через 10 годин після нього.

Рекомендована доза

• 12 років і старші, залежно від маси тіла: менше 50 кг — 120 мг двічі на добу; 50 кг і більше — 160 мг двічі на добу.
• Від 2 до менше ніж 12 років, залежно від площі поверхні тіла (ППТ): 0,45–0,65 м² — 40 мг тричі на добу; 0,66–1,08 м² — 80 мг двічі на добу; 1,09–1,52 м² — 120 мг двічі на добу; 1,53 м² і більше — 160 мг двічі на добу. Retsevmo не рекомендується при ППТ менше 0,45 м².
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• При застосуванні сильного інгібітора CYP3A: зменшити поточну дозу на 50 %; після відміни інгібітора повернутися до попередньої дози через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора.

Корекція дози при побічних ефектах

• Ступені зниження дози (кожен ступінь — один рівень дози; остаточно припинити лікування, якщо три зниження не переносяться): дорослі та підлітки з масою тіла 50 кг і більше: 160, 120, 80, потім 40 мг двічі на добу; менше 50 кг: 120, 80, потім 40 мг двічі на добу. Діти від 2 до менше ніж 12 років: ППТ 1,53 м² і більше: 160, 120, 80, потім 40 мг двічі на добу; ППТ 1,09–1,52 м²: 120 мг двічі на добу, 80 мг двічі на добу, 40 мг двічі на добу, потім 40 мг один раз на добу; ППТ 0,66–1,08 м²: 80 мг двічі на добу, 40 мг двічі на добу, потім 40 мг один раз на добу; ППТ 0,45–0,65 м²: 40 мг тричі на добу, 40 мг двічі на добу, потім 40 мг один раз на добу. Після останнього ступеня лікування припиняють остаточно.
• Підвищення АЛТ або АСТ 3-го або 4-го ступеня: призупинити лікування до повернення до вихідного рівня, відновити на 2 рівні нижче, потім повернутися до вищої дози за умови хорошої переносимості; припинити остаточно, якщо підвищення повторюється, незважаючи на зміну дози.
• Гіперчутливість (будь-якого ступеня): призупинити лікування, розпочати прийом кортикостероїдів (1 мг/кг), відновити прийом у дозі 40 мг двічі на добу разом зі стероїдом, потім підвищувати дозу на один рівень на тиждень за умови хорошої переносимості протягом 7 днів; припинити остаточно у разі повторного виникнення.
• Подовження інтервалу QT: при 3-му ступені (QTcF понад 500 мс) призупинити лікування до зниження QTcF менше 470 мс (440 мс або менше у віці до 12 років) або до вихідного рівня, потім відновити на один рівень нижче; при 4-му ступені припинити остаточно, якщо порушення залишається неконтрольованим після двох знижень дози або є ознаки серйозної аритмії.
• Артеріальна гіпертензія: при 3-му ступені призупинити лікування до досягнення контролю та відновити на один рівень нижче, якщо це клінічно показано; при 4-му ступені припинити остаточно, якщо контролювати її неможливо.
• Кровотеча: 3-й ступінь — призупинити лікування до повернення до вихідного рівня та відновити в зниженій дозі (припинити остаточно у разі повторного виникнення); 4-й ступінь — припинити остаточно.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: 2-й ступінь — призупинити лікування до зникнення та відновити в зниженій дозі (припинити, якщо повторюється); 3-й або 4-й ступінь — припинити.
• Інші реакції 3-го або 4-го ступеня: призупинити лікування до повернення до вихідного рівня, відновити в зниженій дозі; припинити остаточно, якщо реакція 4-го ступеня повторюється.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна; загальних відмінностей порівняно з молодшими пацієнтами не виявлено, дані обмежені для пацієнтів від 75 років.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при порушенні легкого, середнього або тяжкого ступеня; даних при термінальній стадії ниркової недостатності або діалізі немає.
• Порушення функції печінки: ретельне спостереження; корекція дози не потрібна при порушенні легкого (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) або середнього (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) ступеня. Дорослі з тяжким порушенням (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) приймають 80 мг двічі на добу. Препарат не вивчався у пацієнтів віком до 18 років з порушенням функції печінки; при тяжкому порушенні лікування починають з обережністю. Діти віком до 12 років з тяжким порушенням починають лікування залежно від ППТ: 0,45–0,65 м² — 40 мг один раз на добу; 0,66–1,52 м² — 40 мг двічі на добу; 1,53 м² і більше — 80 мг двічі на добу.
• Діти: не застосовувати у віці до 2 років (даних немає). У підлітків слід спостерігати за відкритими зонами росту, а перерву в лікуванні або його припинення розглядати залежно від тяжкості будь-яких порушень та індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику.

Пропущена доза або блювання

Наступну дозу приймають у запланований час; додаткову дозу не приймають.

Ефективність при різних типах пухлин

Користь була показана в дослідженнях з однією групою у відносно невеликої кількості пацієнтів зі злиттями RET за частотою та тривалістю відповіді, при обмеженій кількості типів пухлин. При солідних пухлинах з наявністю злиття RET селперкатиніб слід застосовувати лише за відсутності варіантів лікування з доведеною клінічною користю або якщо вони вичерпані.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Спостерігалися тяжкі, життєво небезпечні та летальні випадки. За пацієнтами спостерігають для виявлення респіраторних симптомів; при гострих або таких, що посилюються, симптомах (задишка, кашель, гарячка) селперкатиніб призупиняють і проводять обстеження на ІЗЛ.

Печінкові ферменти

АЛТ та АСТ визначають до початку лікування, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, щомісяця протягом наступних 3 місяців, а потім за показаннями.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальний тиск контролюють до початку лікування, моніторують під час лікування та за потреби лікують. Селперкатиніб відміняють остаточно, якщо клінічно значущу артеріальну гіпертензію не вдається контролювати.

Подовження інтервалу QT

Слід дотримуватися обережності при вродженому або набутому синдромі подовженого інтервалу QT та інших станах, що схиляють до аритмій. Перед початком лікування QTcF має становити 470 мс або менше (440 мс або менше у віці до 12 років), а рівні електролітів мають бути нормальними. ЕКГ та електроліти контролюють через 1 тиждень і щонайменше щомісяця протягом перших 6 місяців, потім за показаннями, а при застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, — частіше. Гіпокаліємію, гіпомагніємію та гіпокальціємію коригують.

Гіпотиреоз

Функцію щитоподібної залози оцінюють на початку лікування та періодично контролюють. Пацієнти можуть погано відповідати на левотироксин, оскільки селперкатиніб може блокувати перетворення T4 на T3.

Гіперчутливість

Більшість випадків спостерігалася у пацієнтів із НДКРЛ, які раніше отримували імунотерапію анти-PD-1/PD-L1. Ознаки включають гарячку, висип, біль у суглобах або м’язах зі зниженням кількості тромбоцитів або підвищенням активності амінотрансфераз. Селперкатиніб призупиняють і розпочинають прийом стероїдів; при повторному виникненні його відміняють остаточно.

Кровотеча

Спостерігалися серйозні, у тому числі летальні, геморагічні явища. Селперкатиніб відміняють остаточно при життєво небезпечній або повторній тяжкій кровотечі.

Синдром лізису пухлини

Спостерігалися випадки. Факторами ризику є велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла сеча; таких пацієнтів ретельно моніторують і розглядають профілактику, включно з гідратацією.

Епіфізеоліз головки стегнової кістки у педіатричних пацієнтів

Повідомлялося про епіфізеоліз головки стегнової кістки у пацієнтів віком до 18 років. За пацієнтами спостерігають для виявлення симптомів і за потреби проводять медикаментозне або хірургічне лікування.

Тяжкі шкірні небажані реакції

Повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона, який може бути життєво небезпечним або летальним. У разі появи ознак пацієнтам слід негайно звернутися по медичну допомогу; селперкатиніб негайно відміняють, і після такої реакції його ні в якому разі не можна призначати повторно.

Сильні індуктори CYP3A4

Слід уникати через ризик зниження ефективності.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше протягом одного тижня після прийому останньої дози; чоловікам, партнерки яких перебувають у репродуктивному віці, слід використовувати ефективну контрацепцію протягом того самого періоду.
• Вагітність: даних немає; дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію; застосовувати лише якщо користь виправдовує ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає він у грудне молоко; ризик для немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на один тиждень після прийому останньої дози.
• Фертильність: даних у людей немає; результати досліджень на тваринах дають змогу припустити, що фертильність у чоловіків і жінок може бути порушена. Як чоловікам, так і жінкам перед початком лікування слід звернутися за консультацією щодо збереження фертильності.

Вплив на керування транспортними засобами

Retsevmo може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Слід дотримуватися обережності при появі втоми або запаморочення.

Тверді капсули та таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Retsevmo не потребують особливих умов зберігання. Капсули постачаються в пластикових флаконах (HDPE) або в блістерних картках з PCTFE/PVC–алюмінію. Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки (тверді капсули та таблетки, вкриті плівковою оболонкою).

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним призначенням. Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Retsevmo приймають внутрішньо в домашніх умовах, тому він постачається пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.