Selpercatinib

Selpercatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor RET (rearranged during transfection). Ciertas mutaciones puntuales en RET, o fusiones en marco de lectura de RET con diversos socios, generan proteínas RET constitutivamente activas que actúan como impulsores oncogénicos y favorecen la proliferación de las células tumorales.

Mecanismo de acción

• Inhibición de RET: selpercatinib inhibió RET de tipo salvaje y múltiples isoformas mutadas de RET, así como VEGFR1 y VEGFR3, con valores de CI50 de 0,92 a 67,8 nM. Inhibió FGFR1, 2 y 3 solo a concentraciones más altas que siguen siendo clínicamente alcanzables.
• Actividad en modelos impulsados por RET: en modelos celulares y animales con RET constitutivamente activo por fusiones o mutaciones (incluidos CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M y RET M918T) mostró actividad antitumoral, también en ratones con un tumor con fusión de RET implantado por vía intracraneal.
• Resistencia: se cree que compite con el ATP en el sitio de la cinasa; los cambios de aminoácidos en la posición 810 de RET reducen su unión y pueden causar el fracaso del tratamiento.
• Electrofisiología cardíaca: en un estudio exhaustivo del intervalo QT en 32 sujetos sanos no se produjo ningún cambio grande (más de 20 ms) del QTcF a concentraciones similares a las de la dosificación terapéutica. El análisis de exposición-respuesta indicó que las concentraciones supraterapéuticas podrían aumentar el QTc en más de 20 ms.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con una tmax de unas 2 horas tras una dosis de 160 mg y una biodisponibilidad absoluta del 73,2 % (intervalo 60,2–81,5 %). Una comida rica en grasas aumentó el AUC en un 9 % y disminuyó la Cmax en un 14 %, lo que no es clínicamente relevante. El estado estacionario se alcanza en unos 7 días, con una razón de acumulación mediana de 3,4 veces con 160 mg dos veces al día; la Cmax media en estado estacionario es de 2.980 ng/ml y el AUC0–24h de 51.600 ng·h/ml. Las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con película son bioequivalentes.
• Distribución: volumen de distribución aparente en estado estacionario de 203,1 l en pacientes adultos; unión del 96 % a las proteínas plasmáticas in vitro, independiente de la concentración; cociente sangre/plasma de 0,7.
• Metabolismo: predominantemente por el CYP3A4. Tras una dosis radiomarcada, el selpercatinib inalterado representó el 86 % de los componentes radiactivos en el plasma.
• Eliminación: tras una dosis única radiomarcada de 160 mg en sujetos sanos, la mayor parte de la radiactividad se recuperó en las heces (aproximadamente un 69 %, un 14 % como fármaco inalterado) y el resto en la orina (aproximadamente un 24 %, un 12 % inalterado). La semivida y el aclaramiento se indican en la sección 5.2 de la ficha técnica.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento y el volumen de distribución aumentan con el peso corporal. La exposición es mayor en la insuficiencia hepática (los adultos con insuficiencia grave toman una dosis menor, véase Administración y posología); la insuficiencia renal no requiere ajuste de dosis.

Retsevmo se utiliza en monoterapia; las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con película tienen las mismas indicaciones.

En adultos

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): CPNM avanzado con fusión de RET no tratado previamente con un inhibidor de RET.

En adultos y pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores

• Cáncer de tiroides: cáncer de tiroides avanzado con fusión de RET en pacientes refractarios al yodo radiactivo (si el yodo radiactivo es adecuado).
• Cáncer medular de tiroides (CMT): CMT avanzado con mutación de RET.
• Tumores sólidos: tumores sólidos avanzados con fusión de RET, cuando las opciones de tratamiento no dirigidas contra RET proporcionan un beneficio clínico limitado o se han agotado.

Para cada indicación, la alteración de RET se confirma mediante una prueba validada antes del tratamiento (véase Administración y posología).

• Hipersensibilidad a selpercatinib o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de 1.188 pacientes en tres estudios (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 y LIBRETTO-531). Las reacciones graves más frecuentes (≥1,0 %) fueron neumonía (5,3 %), hemorragia (2,4 %), dolor abdominal (2,1 %), disminución del sodio en sangre (2,0 %), diarrea (1,5 %), hipersensibilidad (1,4 %), vómitos (1,3 %), aumento de la creatinina en sangre (1,3 %), pirexia (1,3 %), infecciones del tracto urinario (1,3 %) y aumento de ALT y AST (1,0 % cada una). El tratamiento se suspendió de forma permanente debido a acontecimientos adversos en el 8,8 % de los pacientes; las reacciones más frecuentes que lo motivaron fueron aumento de ALT (0,7 %), fatiga (0,5 %) y aumento de AST (0,4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones del tracto urinario, neumonía, hipotiroidismo, disminución del apetito, cefalea, mareo, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, hipertensión, hemorragia, diarrea, sequedad de boca, dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, vómitos, estomatitis, erupción cutánea, disfunción eréctil, edema, fatiga, pirexia. Alteraciones analíticas: aumento de AST, ALT, creatinina, fosfatasa alcalina y bilirrubina total; disminución de calcio, sodio, potasio, magnesio, albúmina, del recuento de linfocitos, de leucocitos, de neutrófilos y de plaquetas, y de hemoglobina.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidad, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, quilotórax, ascitis quilosa, epifisiólisis de la cabeza femoral (observada en el 6,4 % de los pacientes pediátricos menores de 18 años).

Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens-Johnson (a partir de notificaciones poscomercialización).

La hipertensión, el aumento de AST y ALT, la disminución del recuento de linfocitos y la disminución del sodio de grado 3 o superior fueron, por sí mismos, muy frecuentes. La hemorragia grave y en ocasiones mortal, la enfermedad pulmonar intersticial, la hipersensibilidad y las reacciones cutáneas graves se describen en Precauciones especiales.

Selpercatinib es metabolizado por el CYP3A4 y es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la BCRP, aunque estos transportadores no parecen limitar su absorción.

• Inhibidores potentes del CYP3A y/o de la P-gp (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol, nefazodona): itraconazol aumentó el AUC en un 130 % y la Cmax en un 30 %. Si la administración conjunta es inevitable, la dosis de selpercatinib se reduce en un 50 %.
• Inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan): rifampicina disminuyó el AUC en aproximadamente un 87 % y la Cmax en un 70 %. Evitar.
• Sustratos sensibles del CYP2C8: selpercatinib aumentó el AUC de repaglinida en aproximadamente un 188 %. Evitar los sustratos sensibles del CYP2C8, por ejemplo repaglinida, paclitaxel, sorafenib, rosiglitazona, montelukast y buprenorfina.
• Sustratos sensibles del CYP3A4: selpercatinib aumentó el AUC de midazolam en aproximadamente un 54 %. Evitar los sustratos sensibles del CYP3A4, por ejemplo alfentanilo, buspirona, midazolam, triazolam, simvastatina y lovastatina.
• Medicamentos reductores de la acidez: selpercatinib se disuelve menos a pH más alto. Con un inhibidor de la bomba de protones, tomar selpercatinib con una comida, porque omeprazol redujo la exposición solo en ayunas. Tomar selpercatinib 2 horas antes o 10 horas después de un antagonista de los receptores H2.
• Sustratos de la P-gp y de la BCRP: la exposición a dabigatrán aumentó aproximadamente un 38 % (AUC) y la de rosuvastatina aproximadamente un 80 %. Se debe tener precaución con los sustratos sensibles de la P-gp (como fexofenadina, etexilato de dabigatrán, colchicina, saxagliptina y, por su estrecho margen terapéutico, digoxina) y con los sustratos de la BCRP (como rosuvastatina y prazosina).
• Sustratos de MATE1: selpercatinib inhibe MATE1 y puede aumentar la creatinina sérica al reducir su secreción tubular.
• Levotiroxina: selpercatinib puede bloquear la conversión de levotiroxina (T4) en triyodotironina (T3), por lo que la respuesta a la levotiroxina puede ser insuficiente y puede ser necesaria la liotironina.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: los ECG se realizan con mayor frecuencia (véase Precauciones especiales).
• Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en tratamientos contra el cáncer. Antes del tratamiento, se confirma una mutación (CMT) o una fusión (todos los demás tipos de tumor) del gen RET con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE destinado a ese fin o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada. Retsevmo se administra por vía oral, aproximadamente a la misma hora todos los días.

• Cápsulas duras: se tragan enteras (sin abrirlas, triturarlas ni masticarlas), con o sin alimentos. Hay comprimidos disponibles para pacientes pediátricos que no pueden tragar cápsulas.
• Comprimidos recubiertos con película: se tragan enteros (sin triturarlos, masticarlos ni partirlos), con o sin alimentos. Si los comprimidos más grandes son difíciles de tragar, pueden tomarse varios de los comprimidos más pequeños para alcanzar la dosis.
• Con un inhibidor de la bomba de protones, se toma con una comida; con un antagonista de los receptores H2, se toma 2 horas antes o 10 horas después.

Dosis recomendada

• A partir de 12 años, según el peso corporal: menos de 50 kg, 120 mg dos veces al día; 50 kg o más, 160 mg dos veces al día.
• De 2 a menos de 12 años, según la superficie corporal (SC): 0,45–0,65 m², 40 mg tres veces al día; 0,66–1,08 m², 80 mg dos veces al día; 1,09–1,52 m², 120 mg dos veces al día; 1,53 m² o más, 160 mg dos veces al día. Retsevmo no se recomienda por debajo de 0,45 m².
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
• Con un inhibidor potente del CYP3A: reducir la dosis actual en un 50 %; tras suspender el inhibidor, volver a la dosis anterior después de 3–5 semividas del inhibidor.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Escalones de dosis (cada escalón es un nivel de dosis; suspender de forma permanente si no se toleran tres reducciones): adultos y adolescentes de 50 kg o más: 160, 120, 80 y luego 40 mg dos veces al día; menos de 50 kg: 120, 80 y luego 40 mg dos veces al día. Niños de 2 a menos de 12 años: SC de 1,53 m² o más: 160, 120, 80 y luego 40 mg dos veces al día; SC de 1,09–1,52 m²: 120 mg dos veces al día, 80 mg dos veces al día, 40 mg dos veces al día y luego 40 mg una vez al día; SC de 0,66–1,08 m²: 80 mg dos veces al día, 40 mg dos veces al día y luego 40 mg una vez al día; SC de 0,45–0,65 m²: 40 mg tres veces al día, 40 mg dos veces al día y luego 40 mg una vez al día. Tras el último escalón, el tratamiento se suspende de forma permanente.
• Aumento de ALT o AST, grado 3 o 4: interrumpir hasta el valor basal, reanudar 2 niveles por debajo y después volver a subir si se tolera; suspender de forma permanente si reaparece a pesar de los cambios de dosis.
• Hipersensibilidad (cualquier grado): interrumpir, iniciar corticosteroides (1 mg/kg), reanudar con 40 mg dos veces al día junto con el esteroide y después aumentar un nivel por semana una vez tolerado durante 7 días; suspender de forma permanente si reaparece.
• Prolongación del intervalo QT: en el grado 3 (QTcF superior a 500 ms), interrumpir hasta que el QTcF sea inferior a 470 ms (440 ms o menos en menores de 12 años) o esté en el valor basal, y después reanudar con un nivel de dosis menos; en el grado 4, suspender de forma permanente si sigue sin controlarse tras dos reducciones o hay signos de arritmia grave.
• Hipertensión: en el grado 3, interrumpir hasta que esté controlada y reanudar con un nivel de dosis menos si está clínicamente indicado; en el grado 4, suspender de forma permanente si no se puede controlar.
• Hemorragia: grado 3, interrumpir hasta el valor basal y reanudar con una dosis reducida (suspender de forma permanente si reaparece); grado 4, suspender de forma permanente.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: grado 2, interrumpir hasta la resolución y reanudar con una dosis reducida (suspender si reaparece); grado 3 o 4, suspender.
• Otras reacciones de grado 3 o 4: interrumpir hasta el valor basal, reanudar con una dosis reducida; suspender de forma permanente si el grado 4 reaparece.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis; sin diferencias globales respecto a los pacientes más jóvenes y con datos limitados a partir de los 75 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave; sin datos en la enfermedad renal terminal o en diálisis.
• Insuficiencia hepática: vigilancia estrecha; sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). Los adultos con insuficiencia grave (Child-Pugh C) toman 80 mg dos veces al día. No se ha estudiado en pacientes menores de 18 años con insuficiencia hepática; en la insuficiencia grave el tratamiento se inicia con precaución. Los niños menores de 12 años con insuficiencia grave comienzan según la SC: 0,45–0,65 m², 40 mg una vez al día; 0,66–1,52 m², 40 mg dos veces al día; 1,53 m² o más, 80 mg dos veces al día.
• Niños: no debe utilizarse en menores de 2 años (no hay datos). Se deben vigilar los cartílagos de crecimiento abiertos en los adolescentes, y considerar la interrupción o la suspensión según la gravedad de cualquier anomalía y una evaluación individual del beneficio-riesgo.

Dosis omitida o vomitada

Tomar la siguiente dosis a la hora programada; no tomar una dosis adicional.

Eficacia en distintos tipos de tumor

El beneficio se demostró en ensayos de un solo brazo en un número relativamente pequeño de pacientes con fusiones de RET, en términos de tasa y duración de la respuesta, en un número limitado de tipos de tumor. En los tumores sólidos con fusión de RET, selpercatinib solo debe utilizarse cuando no existan opciones de tratamiento con beneficio clínico establecido o estas se hayan agotado.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Se han producido casos graves, potencialmente mortales o mortales. Se vigila a los pacientes por si aparecen síntomas respiratorios; ante síntomas agudos o que empeoran (disnea, tos, fiebre), se interrumpe selpercatinib y se investiga la EPI.

Enzimas hepáticas

ALT y AST se comprueban antes de comenzar, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses, mensualmente durante los 3 meses siguientes y después según esté indicado.

Hipertensión

La presión arterial se controla antes de comenzar, se vigila durante el tratamiento y se trata según sea necesario. Selpercatinib se suspende de forma permanente si no se puede controlar una hipertensión clínicamente significativa.

Prolongación del intervalo QT

Se debe tener precaución en el síndrome de QT largo congénito o adquirido u otras afecciones que predisponen a arritmias. Antes de comenzar, el QTcF debe ser de 470 ms o menos (440 ms o menos en menores de 12 años) y los electrolitos normales. El ECG y los electrolitos se comprueban después de 1 semana y al menos mensualmente durante los primeros 6 meses, y después según esté indicado, y con más frecuencia con medicamentos que prolongan el QT. Se corrigen la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia.

Hipotiroidismo

La función tiroidea se mide al inicio y se vigila periódicamente. Los pacientes pueden responder mal a la levotiroxina porque selpercatinib puede bloquear la conversión de T4 en T3.

Hipersensibilidad

La mayoría de los acontecimientos se produjeron en pacientes con CPNM tratados previamente con inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Los signos incluyen fiebre, erupción cutánea y dolor articular o muscular con descenso de las plaquetas o aumento de las aminotransferasas. Se interrumpe selpercatinib y se inician esteroides; se suspende de forma permanente si reaparece.

Hemorragia

Se han producido acontecimientos hemorrágicos graves, incluidos mortales. Selpercatinib se suspende de forma permanente en caso de hemorragia potencialmente mortal o grave recurrente.

Síndrome de lisis tumoral

Se han observado casos. Los factores de riesgo son una carga tumoral elevada, insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida; estos pacientes se vigilan estrechamente y se considera la profilaxis, incluida la hidratación.

Epifisiólisis de la cabeza femoral en pacientes pediátricos

Se ha notificado epifisiólisis de la cabeza femoral en pacientes menores de 18 años. Se vigila a los pacientes por si aparecen síntomas y se tratan médica o quirúrgicamente según proceda.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson, que puede ser potencialmente mortal o mortal. Los pacientes deben buscar atención médica de inmediato si aparecen signos; selpercatinib se retira inmediatamente y, tras una reacción de este tipo, nunca debe reiniciarse.

Inductores potentes del CYP3A4

Evitar, por el riesgo de una menor eficacia.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis; los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el mismo período.
• Embarazo: no hay datos; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos; utilizar solo si el beneficio justifica el riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna; no se puede excluir un riesgo para el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; los hallazgos en animales sugieren que la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida. Tanto los hombres como las mujeres deben solicitar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Efecto sobre la conducción

Retsevmo puede tener una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe tener precaución si aparece fatiga o mareo.

Las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con película de Retsevmo no requieren ninguna condición especial de conservación. Las cápsulas se suministran en frascos de plástico (HDPE) o en tarjetas de blísteres de PCTFE/PVC–aluminio. Es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

3 años (cápsulas duras y comprimidos recubiertos con película).

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en tratamientos contra el cáncer. Retsevmo se toma por vía oral en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.