Selperkatynib

Selperkatynib jest inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej RET (rearranged during transfection). Niektóre mutacje punktowe RET lub fuzje RET z różnymi partnerami z zachowaniem ramki odczytu prowadzą do powstania konstytutywnie aktywnych białek RET, które działają jako onkogenne czynniki napędowe i pobudzają proliferację komórek nowotworowych.

Mechanizm działania

• Hamowanie RET: selperkatynib hamował RET typu dzikiego oraz liczne zmutowane izoformy RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, z wartościami IC50 od 0,92 do 67,8 nM. FGFR1, 2 i 3 hamował tylko w wyższych stężeniach, które nadal są osiągalne klinicznie.
• Aktywność w modelach zależnych od RET: w modelach komórkowych i zwierzęcych z konstytutywnie aktywnym RET wynikającym z fuzji lub mutacji (w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T) wykazywał aktywność przeciwnowotworową, także u myszy z wszczepionym śródczaszkowo guzem z obecnością fuzji RET.
• Oporność: uważa się, że konkuruje z ATP w miejscu wiązania w kinazie; zmiany aminokwasów w pozycji 810 RET zmniejszają jego wiązanie i mogą powodować niepowodzenie leczenia.
• Elektrofizjologia serca: w szczegółowym badaniu wpływu na odstęp QT z udziałem 32 zdrowych osób nie stwierdzono dużej zmiany (o więcej niż 20 ms) QTcF przy stężeniach podobnych do uzyskiwanych podczas dawkowania terapeutycznego. Analiza zależności ekspozycja–odpowiedź wskazała, że stężenia supraterapeutyczne mogą wydłużać QTc o więcej niż 20 ms.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, z tmax około 2 godzin po dawce 160 mg i bezwzględną biodostępnością 73,2% (zakres 60,2–81,5%). Posiłek bogatotłuszczowy zwiększył AUC o 9% i zmniejszył Cmax o 14%, co nie ma znaczenia klinicznego. Stan stacjonarny osiągany jest po około 7 dniach, przy medianie współczynnika kumulacji 3,4-krotnej po dawce 160 mg dwa razy na dobę; średnia Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 2980 ng/ml, a AUC0–24h 51 600 ng·h/ml. Kapsułki twarde i tabletki powlekane są biorównoważne.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 203,1 l u dorosłych pacjentów; wiązanie z białkami osocza in vitro 96%, niezależne od stężenia; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,7.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem niezmieniony selperkatynib stanowił 86% składników radioaktywnych w osoczu.
• Eliminacja: po pojedynczej dawce 160 mg znakowanej radioizotopem u zdrowych osób większość radioaktywności odzyskano w kale (około 69%, 14% w postaci niezmienionego leku), a resztę w moczu (około 24%, 12% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania i klirens podano w punkcie 5.2 SmPC.
• Szczególne grupy pacjentów: klirens i objętość dystrybucji rosną wraz z masą ciała. Ekspozycja jest większa w zaburzeniach czynności wątroby (dorośli z ciężkimi zaburzeniami przyjmują mniejszą dawkę, patrz Podawanie i dawkowanie); w zaburzeniach czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Retsevmo jest stosowany w monoterapii; kapsułki twarde i tabletki powlekane mają takie same wskazania.

U dorosłych

• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): zaawansowany NDRP z obecnością fuzji RET, wcześniej nieleczony inhibitorem RET.

U dorosłych i pacjentów pediatrycznych w wieku 2 lat i starszych

• Rak tarczycy: zaawansowany rak tarczycy z obecnością fuzji RET u pacjentów opornych na leczenie radioaktywnym jodem (jeśli leczenie radioaktywnym jodem jest właściwe).
• Rdzeniasty rak tarczycy (RRT): zaawansowany RRT z mutacją RET.
• Guzy lite: zaawansowane guzy lite z obecnością fuzji RET, gdy opcje leczenia niekierowanego na RET zapewniają ograniczoną korzyść kliniczną lub zostały wyczerpane.

Dla każdego wskazania zmiana RET jest potwierdzana zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Nadwrażliwość na selperkatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 1188 pacjentów w trzech badaniach (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (≥1,0%) były zapalenie płuc (5,3%), krwotok (2,4%), ból brzucha (2,1%), zmniejszone stężenie sodu we krwi (2,0%), biegunka (1,5%), nadwrażliwość (1,4%), wymioty (1,3%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (1,3%), gorączka (1,3%), zakażenia dróg moczowych (1,3%) oraz zwiększona aktywność AlAT i AspAT (po 1,0%). Leczenie zostało trwale przerwane z powodu zdarzeń niepożądanych u 8,8% pacjentów; najczęstszymi reakcjami, które do tego doprowadziły, były zwiększona aktywność AlAT (0,7%), zmęczenie (0,5%) i zwiększona aktywność AspAT (0,4%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia dróg moczowych, zapalenie płuc, niedoczynność tarczycy, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, nadciśnienie tętnicze, krwotok, biegunka, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, wysypka, zaburzenia erekcji, obrzęk, zmęczenie, gorączka. Zmiany w badaniach laboratoryjnych: zwiększona aktywność AspAT i AlAT, zwiększone stężenie kreatyniny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej; zmniejszone stężenie wapnia, sodu, potasu, magnezu i albumin, zmniejszona liczba limfocytów, białych krwinek, neutrofilów i płytek krwi oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny.

Częste (≥1/100 do <1/10): nadwrażliwość, śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, chylothorax, wodobrzusze chłonne, epifizjoliza głowy kości udowej (obserwowana u 6,4% pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 18 lat).

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona (z doniesień po wprowadzeniu produktu do obrotu).

Nadciśnienie tętnicze, zwiększona aktywność AspAT i AlAT, zmniejszona liczba limfocytów i zmniejszone stężenie sodu stopnia 3 lub wyższego występowały same w sobie bardzo często. Ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem krwotoki, śródmiąższowa choroba płuc, nadwrażliwość i ciężkie reakcje skórne opisano w części Specjalne ostrzeżenia.

Selperkatynib jest rozkładany przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz BCRP, chociaż te transportery nie wydają się ograniczać jego wchłaniania.

• Silne inhibitory CYP3A i/lub P-gp (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon): itrakonazol zwiększał AUC o 130% i Cmax o 30%. Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, dawkę selperkatynibu zmniejsza się o 50%.
• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała AUC o około 87% i Cmax o 70%. Należy unikać.
• Wrażliwe substraty CYP2C8: selperkatynib zwiększał AUC repaglinidu o około 188%. Należy unikać wrażliwych substratów CYP2C8, na przykład repaglinidu, paklitakselu, sorafenibu, rozyglitazonu, montelukastu i buprenorfiny.
• Wrażliwe substraty CYP3A4: selperkatynib zwiększał AUC midazolamu o około 54%. Należy unikać wrażliwych substratów CYP3A4, na przykład alfentanylu, buspironu, midazolamu, triazolamu, symwastatyny i lowastatyny.
• Leki zmniejszające kwasowość: selperkatynib rozpuszcza się słabiej przy wyższym pH. W przypadku stosowania inhibitora pompy protonowej selperkatynib należy przyjmować z posiłkiem, ponieważ omeprazol zmniejszał ekspozycję tylko na czczo. Selperkatynib należy przyjmować 2 godziny przed lub 10 godzin po antagoniście receptora H2.
• Substraty P-gp i BCRP: ekspozycja na dabigatran zwiększyła się o około 38% (AUC), a na rozuwastatynę o około 80%. Należy zachować ostrożność w przypadku wrażliwych substratów P-gp (takich jak feksofenadyna, eteksylan dabigatranu, kolchicyna, saksagliptyna oraz, ze względu na wąski indeks terapeutyczny, digoksyna) i substratów BCRP (takich jak rozuwastatyna i prazosyna).
• Substraty MATE1: selperkatynib hamuje MATE1 i może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy, zmniejszając jej wydzielanie kanalikowe.
• Lewotyroksyna: selperkatynib może blokować przekształcanie lewotyroksyny (T4) w trójjodotyroninę (T3), w związku z czym odpowiedź na lewotyroksynę może być niewystarczająca i może być konieczne zastosowanie liotyroniny.
• Leki wydłużające odstęp QT: EKG wykonuje się częściej (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed leczeniem mutację genu RET (RRT) lub fuzję (wszystkie pozostałe rodzaje nowotworów) potwierdza się za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE przeznaczonego do tego celu lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu. Retsevmo jest przeznaczony do stosowania doustnego, codziennie mniej więcej o tej samej porze.

• Kapsułki twarde: połykać w całości (nie otwierać, nie rozgniatać ani nie żuć), z jedzeniem lub bez jedzenia. Dla pacjentów pediatrycznych, którzy nie mogą połykać kapsułek, dostępne są tabletki.
• Tabletki powlekane: połykać w całości (nie rozgniatać, nie żuć ani nie dzielić), z jedzeniem lub bez jedzenia. Jeśli większe tabletki trudno połknąć, w celu uzyskania dawki można przyjąć kilka mniejszych tabletek.
• W przypadku stosowania inhibitora pompy protonowej przyjmować z posiłkiem; w przypadku antagonisty receptora H2 przyjmować 2 godziny przed lub 10 godzin po.

Zalecana dawka

• Od 12 lat, według masy ciała: poniżej 50 kg 120 mg dwa razy na dobę; 50 kg lub więcej 160 mg dwa razy na dobę.
• Od 2 do poniżej 12 lat, według powierzchni ciała (BSA): 0,45–0,65 m², 40 mg trzy razy na dobę; 0,66–1,08 m², 80 mg dwa razy na dobę; 1,09–1,52 m², 120 mg dwa razy na dobę; 1,53 m² lub więcej, 160 mg dwa razy na dobę. Retsevmo nie jest zalecany poniżej 0,45 m².
• Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
• Z silnym inhibitorem CYP3A: zmniejszyć aktualną dawkę o 50%; po odstawieniu inhibitora wrócić do wcześniejszej dawki po 3–5 okresach półtrwania inhibitora.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Stopnie zmniejszania dawki (każdy stopień to jeden poziom dawki; trwale zakończyć leczenie, jeśli nie są tolerowane trzy zmniejszenia): dorośli i młodzież o masie ciała 50 kg lub więcej: 160, 120, 80, następnie 40 mg dwa razy na dobę; poniżej 50 kg: 120, 80, następnie 40 mg dwa razy na dobę. Dzieci w wieku od 2 do poniżej 12 lat: BSA 1,53 m² lub więcej: 160, 120, 80, następnie 40 mg dwa razy na dobę; BSA 1,09–1,52 m²: 120 mg dwa razy na dobę, 80 mg dwa razy na dobę, 40 mg dwa razy na dobę, następnie 40 mg raz na dobę; BSA 0,66–1,08 m²: 80 mg dwa razy na dobę, 40 mg dwa razy na dobę, następnie 40 mg raz na dobę; BSA 0,45–0,65 m²: 40 mg trzy razy na dobę, 40 mg dwa razy na dobę, następnie 40 mg raz na dobę. Po ostatnim stopniu leczenie zostaje trwale zakończone.
• Zwiększona aktywność AlAT lub AspAT, stopień 3 lub 4: wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej, wznowić z dawką o 2 poziomy niższą, a następnie ponownie zwiększać, jeśli jest tolerowana; trwale zakończyć leczenie, jeśli nawraca pomimo zmian dawki.
• Nadwrażliwość (dowolny stopień): wstrzymać leczenie, rozpocząć podawanie kortykosteroidów (1 mg/kg), wznowić leczenie dawką 40 mg dwa razy na dobę wraz ze steroidem, a następnie zwiększać o jeden poziom co tydzień, gdy dawka jest tolerowana przez 7 dni; trwale zakończyć leczenie, jeśli nawraca.
• Wydłużenie odstępu QT: w stopniu 3 (QTcF powyżej 500 ms) wstrzymać leczenie do czasu, aż QTcF będzie poniżej 470 ms (440 ms lub mniej u pacjentów poniżej 12 lat) lub wróci do wartości wyjściowej, a następnie wznowić o jeden poziom niżej; w stopniu 4 trwale zakończyć leczenie, jeśli pozostaje niekontrolowane po dwóch zmniejszeniach dawki lub występują objawy ciężkiej arytmii.
• Nadciśnienie tętnicze: w stopniu 3 wstrzymać leczenie do czasu opanowania nadciśnienia i wznowić o jeden poziom niżej, jeśli jest to wskazane klinicznie; w stopniu 4 trwale zakończyć leczenie, jeśli nie można go opanować.
• Krwotok: stopień 3: wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej i wznowić w zmniejszonej dawce (trwale zakończyć leczenie, jeśli nawraca); stopień 4: trwale zakończyć leczenie.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis: stopień 2: wstrzymać leczenie do ustąpienia i wznowić w zmniejszonej dawce (zakończyć leczenie, jeśli nawraca); stopień 3 lub 4: zakończyć leczenie.
• Inne reakcje stopnia 3 lub 4: wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej, wznowić w zmniejszonej dawce; trwale zakończyć leczenie, jeśli stopień 4 nawraca.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez zmiany dawki; brak ogólnych różnic w porównaniu z młodszymi pacjentami oraz ograniczone dane dla osób od 75 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach lekkiego, umiarkowanego lub ciężkiego stopnia; brak danych w schyłkowej niewydolności nerek lub podczas dializ.
• Zaburzenia czynności wątroby: ścisłe monitorowanie; bez modyfikacji dawki w zaburzeniach lekkiego (Child-Pugh A) lub umiarkowanego (Child-Pugh B) stopnia. Dorośli z ciężkimi zaburzeniami (Child-Pugh C) przyjmują 80 mg dwa razy na dobę. Nie badano go u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby; w ciężkich zaburzeniach leczenie rozpoczyna się ostrożnie. Dzieci w wieku poniżej 12 lat z ciężkimi zaburzeniami rozpoczynają leczenie według BSA: 0,45–0,65 m², 40 mg raz na dobę; 0,66–1,52 m², 40 mg dwa razy na dobę; 1,53 m² lub więcej, 80 mg dwa razy na dobę.
• Dzieci: nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat (brak danych). Należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży, a przerwanie lub zakończenie leczenia należy rozważyć w zależności od nasilenia ewentualnych nieprawidłowości i indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Następną dawkę przyjąć o zaplanowanej porze; nie przyjmować dodatkowej dawki.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyść wykazano w badaniach jednoramiennych u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów z fuzjami RET, na podstawie odsetka i czasu trwania odpowiedzi, w ograniczonej liczbie typów nowotworów. W przypadku guzów litych z obecnością fuzji RET selperkatynib należy stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma opcji leczenia o ustalonej korzyści klinicznej lub zostały one wyczerpane.

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis

Wystąpiły ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów ze strony układu oddechowego; w przypadku ostrych lub nasilających się objawów (duszność, kaszel, gorączka) selperkatynib wstrzymuje się i diagnozuje ILD.

Enzymy wątrobowe

AlAT i AspAT kontroluje się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, co miesiąc przez kolejne 3 miesiące, a następnie według wskazań.

Nadciśnienie tętnicze

Ciśnienie tętnicze jest kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia, monitorowane w trakcie leczenia i w razie potrzeby leczone. Selperkatynib zostaje trwale odstawiony, jeśli nie można opanować istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego.

Wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność w przypadku wrodzonego lub nabytego zespołu wydłużonego odstępu QT lub innych stanów predysponujących do arytmii. Przed rozpoczęciem leczenia QTcF powinien wynosić 470 ms lub mniej (440 ms lub mniej u pacjentów poniżej 12 lat), a stężenia elektrolitów powinny być prawidłowe. EKG i stężenia elektrolitów kontroluje się po 1 tygodniu i co najmniej co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie według wskazań, a częściej w przypadku stosowania leków wydłużających odstęp QT. Hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię koryguje się.

Niedoczynność tarczycy

Czynność tarczycy mierzy się na początku leczenia i monitoruje okresowo. Pacjenci mogą słabo odpowiadać na lewotyroksynę, ponieważ selperkatynib może blokować przekształcanie T4 w T3.

Nadwrażliwość

Większość zdarzeń wystąpiła u pacjentów z NDRP wcześniej leczonych immunoterapią anty-PD-1/PD-L1. Objawy obejmują gorączkę, wysypkę oraz ból stawów lub mięśni ze spadkiem liczby płytek krwi lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz. Selperkatynib wstrzymuje się i rozpoczyna podawanie steroidów; w przypadku nawrotu zostaje trwale odstawiony.

Krwotok

Wystąpiły ciężkie zdarzenia krwotoczne, w tym zakończone zgonem. Selperkatynib zostaje trwale odstawiony w przypadku krwotoku zagrażającego życiu lub nawracającego ciężkiego krwotoku.

Zespół rozpadu guza

Obserwowano przypadki. Czynniki ryzyka to duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz; tych pacjentów ściśle się monitoruje i rozważa się profilaktykę, w tym nawodnienie.

Epifizjoliza głowy kości udowej u pacjentów pediatrycznych

Zgłaszano epifizjolizę głowy kości udowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów i leczy farmakologicznie lub chirurgicznie, w zależności od potrzeb.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona, który może zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Pacjenci powinni natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską w razie wystąpienia objawów; selperkatynib jest natychmiast odstawiany i po takiej reakcji nigdy nie wolno go wznawiać.

Silne induktory CYP3A4

Należy unikać z powodu ryzyka zmniejszenia skuteczności.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki; mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w tym samym okresie.
• Ciąża: brak danych; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; stosować tylko wtedy, gdy korzyść uzasadnia ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka; nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych dotyczących ludzi; wyniki badań na zwierzętach sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady w sprawie zachowania płodności przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Retsevmo może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność w przypadku zmęczenia lub zawrotów głowy.

Kapsułki twarde i tabletki powlekane Retsevmo nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki są dostarczane w plastikowych butelkach (HDPE) lub kartach blistrowych z PCTFE/PVC–aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata (kapsułki twarde i tabletki powlekane).

Wyłącznie na receptę (Rx), produkt wydawany na receptę zastrzeżoną. Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Retsevmo przyjmuje się doustnie w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie placówce na receptę.