Selpercatinib

Le selpercatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur RET (rearranged during transfection). Certaines mutations ponctuelles de RET, ou des fusions en phase de RET avec divers partenaires, produisent des protéines RET constitutivement actives qui agissent comme moteurs oncogéniques et favorisent la prolifération des cellules tumorales.

Mécanisme d’action

• Inhibition de RET : le selpercatinib a inhibé RET de type sauvage et de multiples isoformes mutées de RET, ainsi que VEGFR1 et VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 et 67,8 nM. Il n’a inhibé FGFR1, 2 et 3 qu’à des concentrations plus élevées, qui restent atteignables sur le plan clinique.
• Activité dans des modèles dépendants de RET : dans des modèles cellulaires et animaux présentant un RET constitutivement actif du fait de fusions ou de mutations (notamment CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T), il a montré une activité antitumorale, y compris chez des souris porteuses d’une tumeur avec fusion de RET implantée par voie intracrânienne.
• Résistance : on pense qu’il entre en compétition avec l’ATP au niveau du site de la kinase ; des modifications d’acides aminés en position 810 de RET réduisent sa liaison et peuvent entraîner un échec du traitement.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une étude approfondie de l’intervalle QT menée chez 32 sujets sains, aucune variation importante (plus de 20 ms) du QTcF n’est survenue à des concentrations similaires à celles obtenues avec la posologie thérapeutique. L’analyse exposition-réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient augmenter le QTc de plus de 20 ms.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec un tmax d’environ 2 heures après une dose de 160 mg et une biodisponibilité absolue de 73,2 % (intervalle 60,2–81,5 %). Un repas riche en graisses a augmenté l’ASC de 9 % et diminué la Cmax de 14 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. L’état d’équilibre est atteint en 7 jours environ, avec un rapport d’accumulation médian de 3,4 fois à 160 mg deux fois par jour ; la Cmax moyenne à l’état d’équilibre est de 2 980 ng/ml et l’ASC0–24h de 51 600 ng·h/ml. Les gélules et les comprimés pelliculés sont bioéquivalents.
• Distribution : volume de distribution apparent à l’état d’équilibre de 203,1 l chez les patients adultes ; liaison de 96 % aux protéines plasmatiques in vitro, indépendante de la concentration ; rapport sang/plasma de 0,7.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4. Après l’administration d’une dose radiomarquée, le selpercatinib inchangé représentait 86 % des composants radioactifs dans le plasma.
• Élimination : après une dose unique radiomarquée de 160 mg chez des sujets sains, la majeure partie de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces (environ 69 %, dont 14 % sous forme de médicament inchangé) et le reste dans les urines (environ 24 %, dont 12 % sous forme inchangée). La demi-vie et la clairance figurent à la rubrique 5.2 du RCP.
• Populations particulières : la clairance et le volume de distribution augmentent avec le poids corporel. L’exposition est plus élevée en cas d’insuffisance hépatique (les adultes atteints d’insuffisance sévère prennent une dose plus faible, voir Administration et posologie) ; l’insuffisance rénale ne nécessite pas d’ajustement posologique.

Retsevmo est utilisé en monothérapie ; les gélules et les comprimés pelliculés ont les mêmes indications.

Chez les adultes

• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : CBNPC avancé avec fusion de RET, non traité auparavant par un inhibiteur de RET.

Chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus

• Cancer de la thyroïde : cancer de la thyroïde avancé avec fusion de RET chez les patients réfractaires à l’iode radioactif (si l’iode radioactif est approprié).
• Cancer médullaire de la thyroïde (CMT) : CMT avancé avec mutation de RET.
• Tumeurs solides : tumeurs solides avancées avec fusion de RET, lorsque les options thérapeutiques ne ciblant pas RET apportent un bénéfice clinique limité ou ont été épuisées.

Pour chaque indication, l’altération de RET est confirmée par un test validé avant le traitement (voir Administration et posologie).

• Hypersensibilité au selpercatinib ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 1 188 patients inclus dans trois études (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531). Les réactions graves les plus fréquentes (≥1,0 %) étaient la pneumonie (5,3 %), l’hémorragie (2,4 %), les douleurs abdominales (2,1 %), la diminution de la natrémie (2,0 %), la diarrhée (1,5 %), l’hypersensibilité (1,4 %), les vomissements (1,3 %), l’augmentation de la créatininémie (1,3 %), la pyrexie (1,3 %), les infections des voies urinaires (1,3 %) et l’augmentation de l’ALAT et de l’ASAT (1,0 % chacune). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’événements indésirables chez 8,8 % des patients ; les réactions les plus fréquentes à l’origine de cet arrêt étaient l’augmentation de l’ALAT (0,7 %), la fatigue (0,5 %) et l’augmentation de l’ASAT (0,4 %).

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies urinaires, pneumonie, hypothyroïdie, diminution de l’appétit, céphalées, sensations vertigineuses, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, hypertension, hémorragie, diarrhée, sécheresse buccale, douleurs abdominales, constipation, nausées, vomissements, stomatite, éruption cutanée, dysfonction érectile, œdème, fatigue, pyrexie. Anomalies biologiques : augmentation de l’ASAT, de l’ALAT, de la créatinine, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine totale ; diminution du calcium, du sodium, du potassium, du magnésium, de l’albumine, du nombre de lymphocytes, de globules blancs, de neutrophiles et de plaquettes, et de l’hémoglobine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypersensibilité, pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire, chylothorax, ascite chyleuse, épiphysiolyse de la tête fémorale (observée chez 6,4 % des patients pédiatriques de moins de 18 ans).

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson (d’après les notifications après commercialisation).

L’hypertension, l’augmentation de l’ASAT et de l’ALAT, la diminution du nombre de lymphocytes et la diminution du sodium de grade 3 ou supérieur étaient elles-mêmes très fréquentes. Les hémorragies graves et parfois mortelles, la pneumopathie interstitielle diffuse, l’hypersensibilité et les réactions cutanées sévères sont décrites sous Précautions particulières.

Le selpercatinib est dégradé par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP, bien que ces transporteurs ne semblent pas limiter son absorption.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, posaconazole, néfazodone) : l’itraconazole a augmenté l’ASC de 130 % et la Cmax de 30 %. Si l’administration concomitante est inévitable, la dose de selpercatinib est réduite de 50 %.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a diminué l’ASC d’environ 87 % et la Cmax de 70 %. À éviter.
• Substrats sensibles du CYP2C8 : le selpercatinib a augmenté l’ASC du répaglinide d’environ 188 %. Éviter les substrats sensibles du CYP2C8, par exemple le répaglinide, le paclitaxel, le sorafénib, la rosiglitazone, le montélukast et la buprénorphine.
• Substrats sensibles du CYP3A4 : le selpercatinib a augmenté l’ASC du midazolam d’environ 54 %. Éviter les substrats sensibles du CYP3A4, par exemple l’alfentanil, la buspirone, le midazolam, le triazolam, la simvastatine et la lovastatine.
• Médicaments réduisant l’acidité : le selpercatinib se dissout moins bien à pH plus élevé. Avec un inhibiteur de la pompe à protons, prendre le selpercatinib au cours d’un repas, car l’oméprazole n’a diminué l’exposition qu’à jeun. Prendre le selpercatinib 2 heures avant ou 10 heures après un antagoniste des récepteurs H2.
• Substrats de la P-gp et de la BCRP : l’exposition au dabigatran a augmenté d’environ 38 % (ASC) et celle à la rosuvastatine d’environ 80 %. Prudence avec les substrats sensibles de la P-gp (tels que la fexofénadine, le dabigatran étexilate, la colchicine, la saxagliptine et, en raison de sa marge thérapeutique étroite, la digoxine) et les substrats de la BCRP (tels que la rosuvastatine et la prazosine).
• Substrats de MATE1 : le selpercatinib inhibe MATE1 et peut augmenter la créatininémie en réduisant sa sécrétion tubulaire.
• Lévothyroxine : le selpercatinib peut bloquer la conversion de la lévothyroxine (T4) en triiodothyronine (T3), de sorte que la réponse à la lévothyroxine peut être insuffisante et que la liothyronine peut être nécessaire.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : les ECG sont réalisés plus souvent (voir Précautions particulières).
• Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Avant le traitement, une mutation du gène RET (CMT) ou une fusion (tous les autres types de tumeur) est confirmée à l’aide d’un dispositif de diagnostic in vitro marqué CE destiné à cet usage ou, à défaut, d’un autre test validé. Retsevmo s’administre par voie orale, à peu près à la même heure chaque jour.

• Gélules : à avaler entières (sans les ouvrir, les écraser ni les mâcher), pendant ou en dehors des repas. Des comprimés sont disponibles pour les patients pédiatriques qui ne peuvent pas avaler de gélules.
• Comprimés pelliculés : à avaler entiers (sans les écraser, les mâcher ni les couper), pendant ou en dehors des repas. Si les comprimés les plus gros sont difficiles à avaler, plusieurs comprimés plus petits peuvent être pris pour atteindre la dose.
• Avec un inhibiteur de la pompe à protons, le prendre au cours d’un repas ; avec un antagoniste des récepteurs H2, le prendre 2 heures avant ou 10 heures après.

Dose recommandée

• À partir de 12 ans, selon le poids corporel : moins de 50 kg, 120 mg deux fois par jour ; 50 kg ou plus, 160 mg deux fois par jour.
• De 2 ans à moins de 12 ans, selon la surface corporelle (SC) : 0,45–0,65 m², 40 mg trois fois par jour ; 0,66–1,08 m², 80 mg deux fois par jour ; 1,09–1,52 m², 120 mg deux fois par jour ; 1,53 m² ou plus, 160 mg deux fois par jour. Retsevmo n’est pas recommandé en dessous de 0,45 m².
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Avec un inhibiteur puissant du CYP3A : réduire la dose actuelle de 50 % ; après l’arrêt de l’inhibiteur, revenir à la dose précédente après 3–5 demi-vies de l’inhibiteur.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de dose (chaque palier correspond à un niveau de dose ; arrêt définitif si trois réductions ne sont pas tolérées) : adultes et adolescents de 50 kg ou plus : 160, 120, 80, puis 40 mg deux fois par jour ; moins de 50 kg : 120, 80, puis 40 mg deux fois par jour. Enfants de 2 à moins de 12 ans : SC de 1,53 m² ou plus : 160, 120, 80, puis 40 mg deux fois par jour ; SC de 1,09–1,52 m² : 120 mg deux fois par jour, 80 mg deux fois par jour, 40 mg deux fois par jour, puis 40 mg une fois par jour ; SC de 0,66–1,08 m² : 80 mg deux fois par jour, 40 mg deux fois par jour, puis 40 mg une fois par jour ; SC de 0,45–0,65 m² : 40 mg trois fois par jour, 40 mg deux fois par jour, puis 40 mg une fois par jour. Après le dernier palier, le traitement est arrêté définitivement.
• Augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT, grade 3 ou 4 : suspendre jusqu’à la valeur initiale, reprendre 2 niveaux en dessous, puis remonter si la dose est tolérée ; arrêter définitivement en cas de récidive malgré les modifications de dose.
• Hypersensibilité (tout grade) : suspendre, instaurer des corticostéroïdes (1 mg/kg), reprendre à 40 mg deux fois par jour avec le stéroïde, puis augmenter d’un niveau par semaine une fois la dose tolérée pendant 7 jours ; arrêter définitivement en cas de récidive.
• Allongement de l’intervalle QT : pour le grade 3 (QTcF supérieur à 500 ms), suspendre jusqu’à ce que le QTcF soit inférieur à 470 ms (440 ms ou moins chez les moins de 12 ans) ou revenu à la valeur initiale, puis reprendre à un niveau inférieur ; pour le grade 4, arrêter définitivement s’il reste non contrôlé après deux réductions ou s’il existe des signes d’arythmie grave.
• Hypertension : pour le grade 3, suspendre jusqu’à ce qu’elle soit contrôlée et reprendre à un niveau inférieur si cliniquement indiqué ; pour le grade 4, arrêter définitivement si elle ne peut pas être contrôlée.
• Hémorragie : grade 3, suspendre jusqu’à la valeur initiale et reprendre à dose réduite (arrêter définitivement en cas de récidive) ; grade 4, arrêter définitivement.
• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire : grade 2, suspendre jusqu’à la résolution et reprendre à dose réduite (arrêter en cas de récidive) ; grade 3 ou 4, arrêter.
• Autres réactions de grade 3 ou 4 : suspendre jusqu’à la valeur initiale, reprendre à dose réduite ; arrêter définitivement si le grade 4 récidive.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique ; pas de différences globales par rapport aux patients plus jeunes, et données limitées à partir de 75 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère ; pas de données en cas d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse.
• Insuffisance hépatique : surveillance étroite ; aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Les adultes atteints d’insuffisance sévère (Child-Pugh C) prennent 80 mg deux fois par jour. Il n’a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans atteints d’insuffisance hépatique ; en cas d’insuffisance sévère, le traitement est débuté avec prudence. Les enfants de moins de 12 ans atteints d’insuffisance sévère débutent selon la SC : 0,45–0,65 m², 40 mg une fois par jour ; 0,66–1,52 m², 40 mg deux fois par jour ; 1,53 m² ou plus, 80 mg deux fois par jour.
• Enfants : ne pas utiliser avant l’âge de 2 ans (pas de données). Les cartilages de croissance ouverts chez les adolescents doivent être surveillés, et une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé selon la gravité de toute anomalie et une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Dose oubliée ou vomie

Prendre la dose suivante à l’heure prévue ; ne pas prendre de dose supplémentaire.

Efficacité selon les types de tumeur

Le bénéfice a été démontré dans des essais à bras unique chez un nombre relativement faible de patients présentant des fusions de RET, sur le taux et la durée de la réponse, dans un nombre limité de types de tumeur. Pour les tumeurs solides avec fusion de RET, le selpercatinib ne doit être utilisé que lorsqu’il n’existe pas d’options thérapeutiques dont le bénéfice clinique est établi, ou que celles-ci ont été épuisées.

Pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire

Des cas graves, engageant le pronostic vital ou fatals sont survenus. Les patients sont surveillés à la recherche de symptômes respiratoires ; en cas de symptômes aigus ou qui s’aggravent (dyspnée, toux, fièvre), le selpercatinib est suspendu et une PID est recherchée.

Enzymes hépatiques

L’ALAT et l’ASAT sont contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, tous les mois pendant les 3 mois suivants, puis selon les besoins.

Hypertension

La pression artérielle est contrôlée avant le début du traitement, surveillée pendant le traitement et traitée si nécessaire. Le selpercatinib est arrêté définitivement si une hypertension cliniquement significative ne peut pas être contrôlée.

Allongement de l’intervalle QT

La prudence s’impose en cas de syndrome du QT long congénital ou acquis ou d’autres affections prédisposant aux arythmies. Avant le début du traitement, le QTcF doit être de 470 ms ou moins (440 ms ou moins chez les moins de 12 ans) et les électrolytes normaux. L’ECG et les électrolytes sont contrôlés après 1 semaine et au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois, puis selon les besoins, et plus souvent avec des médicaments allongeant l’intervalle QT. L’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie sont corrigées.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne est mesurée à l’état initial et surveillée régulièrement. Les patients peuvent répondre mal à la lévothyroxine, car le selpercatinib peut bloquer la conversion de la T4 en T3.

Hypersensibilité

La plupart des événements sont survenus chez des patients atteints de CBNPC préalablement traités par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Les signes comprennent fièvre, éruption cutanée et douleurs articulaires ou musculaires avec diminution des plaquettes ou augmentation des aminotransférases. Le selpercatinib est suspendu et des stéroïdes sont instaurés ; il est arrêté définitivement en cas de récidive.

Hémorragie

Des événements hémorragiques graves, y compris fatals, sont survenus. Le selpercatinib est arrêté définitivement en cas d’hémorragie engageant le pronostic vital ou d’hémorragie sévère récidivante.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas ont été observés. Les facteurs de risque sont une masse tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides ; ces patients sont étroitement surveillés et une prophylaxie, y compris l’hydratation, est envisagée.

Épiphysiolyse de la tête fémorale chez les patients pédiatriques

Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été rapportée chez des patients de moins de 18 ans. Les patients sont surveillés à la recherche de symptômes et traités médicalement ou chirurgicalement selon le cas.

Réactions indésirables cutanées sévères

Un syndrome de Stevens-Johnson, pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté. Les patients doivent consulter un médecin immédiatement si des signes apparaissent ; le selpercatinib est arrêté immédiatement et, après une telle réaction, ne doit jamais être réintroduit.

Inducteurs puissants du CYP3A4

À éviter, en raison du risque de diminution de l’efficacité.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la dernière dose ; les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant la même période.
• Grossesse : pas de données ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Non recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception ; à utiliser uniquement si le bénéfice justifie le risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore s’il passe dans le lait maternel ; un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Interrompre l’allaitement pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
• Fertilité : pas de données chez l’homme ; les observations chez l’animal suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée. Les hommes comme les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Effet sur la conduite

Retsevmo peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d’être prudent en cas de fatigue ou de sensations vertigineuses.

Les gélules et les comprimés pelliculés de Retsevmo ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les gélules sont présentées en flacons en plastique (PEHD) ou en plaquettes de PCTFE/PVC–aluminium. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans (gélules et comprimés pelliculés).

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Retsevmo se prend par voie orale à domicile ; il est donc fourni sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le prend en charge.