Selpercatinib

Selpercatinib is een remmer van de RET (rearranged during transfection)-receptortyrosinekinase. Bepaalde puntmutaties in RET, of in-frame-fusies van RET met verschillende partners, leiden tot constitutief actieve RET-eiwitten die als oncogene drivers fungeren en de proliferatie van tumorcellen bevorderen.

Werkingsmechanisme

• RET-remming: selpercatinib remde wildtype-RET en meerdere gemuteerde RET-isovormen, en ook VEGFR1 en VEGFR3, met IC50-waarden van 0,92 tot 67,8 nM. FGFR1, 2 en 3 werden alleen geremd bij hogere concentraties die klinisch nog haalbaar zijn.
• Activiteit in RET-gedreven modellen: in cel- en diermodellen met constitutief actief RET door fusies of mutaties (waaronder CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M en RET M918T) vertoonde het antitumoractiviteit, ook bij muizen met een intracraniaal geïmplanteerde RET-fusiepositieve tumor.
• Resistentie: er wordt aangenomen dat het met ATP concurreert op de kinaseplaats; aminozuurveranderingen op positie 810 van RET verminderen de binding en kunnen leiden tot falen van de behandeling.
• Cardiale elektrofysiologie: in een uitgebreid QT-onderzoek bij 32 gezonde proefpersonen trad bij concentraties zoals die bij therapeutische dosering geen grote verandering (meer dan 20 ms) van de QTcF op. Uit de blootstelling-responsanalyse bleek dat supratherapeutische concentraties de QTc met meer dan 20 ms zouden kunnen verlengen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met een tmax van ongeveer 2 uur na een dosis van 160 mg en een absolute biologische beschikbaarheid van 73,2% (bereik 60,2–81,5%). Een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC met 9% en verlaagde de Cmax met 14%, wat klinisch niet relevant is. Steady state wordt na ongeveer 7 dagen bereikt, met een mediane accumulatieratio van 3,4 maal bij 160 mg tweemaal daags; de gemiddelde Cmax in steady state is 2.980 ng/ml en de AUC0–24h 51.600 ng·h/ml. De harde capsules en de filmomhulde tabletten zijn bio-equivalent.
• Distributie: schijnbaar verdelingsvolume in steady state 203,1 l bij volwassen patiënten; in vitro 96% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie; bloed-plasmaratio 0,7.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4. Na een radioactief gemerkte dosis vormde onveranderd selpercatinib 86% van de radioactieve componenten in plasma.
• Eliminatie: na een enkelvoudige radioactief gemerkte dosis van 160 mg bij gezonde proefpersonen werd het grootste deel van de radioactiviteit teruggevonden in de feces (ongeveer 69%, 14% als onveranderd geneesmiddel) en de rest in de urine (ongeveer 24%, 12% onveranderd). De halfwaardetijd en de klaring staan vermeld in rubriek 5.2 van de SmPC.
• Speciale populaties: de klaring en het verdelingsvolume nemen toe met het lichaamsgewicht. De blootstelling is hoger bij leverfunctiestoornis (volwassenen met een ernstige stoornis nemen een lagere dosis, zie Toediening en dosering); bij nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Retsevmo wordt als monotherapie gebruikt; de harde capsules en de filmomhulde tabletten hebben dezelfde indicaties.

Bij volwassenen

• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC): gevorderde RET-fusiepositieve NSCLC die niet eerder is behandeld met een RET-remmer.

Bij volwassenen en pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder

• Schildklierkanker: gevorderde RET-fusiepositieve schildklierkanker bij patiënten die refractair zijn voor radioactief jodium (indien radioactief jodium geschikt is).
• Medullaire schildklierkanker (MTC): gevorderde RET-gemuteerde MTC.
• Solide tumoren: gevorderde RET-fusiepositieve solide tumoren, wanneer behandelopties die niet op RET zijn gericht een beperkt klinisch voordeel bieden of zijn uitgeput.

Voor elke indicatie wordt de RET-wijziging vóór de behandeling bevestigd met een gevalideerde test (zie Toediening en dosering).

• Overgevoeligheid voor selpercatinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 1.188 patiënten in drie onderzoeken (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 en LIBRETTO-531). De meest voorkomende ernstige reacties (≥1,0%) waren pneumonie (5,3%), bloeding (2,4%), buikpijn (2,1%), verlaagd natrium in het bloed (2,0%), diarree (1,5%), overgevoeligheid (1,4%), braken (1,3%), verhoogd creatinine in het bloed (1,3%), pyrexie (1,3%), urineweginfecties (1,3%) en verhoogd ALAT en ASAT (elk 1,0%). De behandeling werd bij 8,8% van de patiënten permanent gestaakt vanwege bijwerkingen; de meest voorkomende reacties hierachter waren verhoogd ALAT (0,7%), vermoeidheid (0,5%) en verhoogd ASAT (0,4%).

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfecties, pneumonie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, QT-verlenging op het elektrocardiogram, hypertensie, bloeding, diarree, droge mond, buikpijn, obstipatie, misselijkheid, braken, stomatitis, huiduitslag, erectiele disfunctie, oedeem, vermoeidheid, pyrexie. Laboratoriumafwijkingen: verhoogde ASAT, ALAT, creatinine, alkalische fosfatase en totaal bilirubine; verlaagd calcium, natrium, kalium, magnesium, albumine, aantal lymfocyten, witte bloedcellen, neutrofielen en bloedplaatjes, en verlaagd hemoglobine.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): overgevoeligheid, interstitiële longziekte of pneumonitis, chylothorax, chyleuze ascites, epifysiolyse van de femurkop (waargenomen bij 6,4% van de pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar).

Niet bekend: Stevens-Johnson-syndroom (uit meldingen na het in de handel brengen).

Hypertensie, verhoogd ASAT en ALAT, verlaagd aantal lymfocyten en verlaagd natrium van graad 3 of hoger kwamen op zichzelf zeer vaak voor. Ernstige en soms fatale bloedingen, interstitiële longziekte, overgevoeligheid en ernstige huidreacties worden beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Selpercatinib wordt afgebroken door CYP3A4 en is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP, hoewel deze transporters de absorptie ervan niet lijken te beperken.

• Sterke CYP3A- en/of P-gp-remmers (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine, posaconazol, nefazodon): itraconazol verhoogde de AUC met 130% en de Cmax met 30%. Als gelijktijdige toediening onvermijdelijk is, wordt de dosis selpercatinib met 50% verlaagd.
• Sterke CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de AUC met ongeveer 87% en de Cmax met 70%. Vermijden.
• Gevoelige CYP2C8-substraten: selpercatinib verhoogde de AUC van repaglinide met ongeveer 188%. Vermijd gevoelige CYP2C8-substraten, bijvoorbeeld repaglinide, paclitaxel, sorafenib, rosiglitazon, montelukast en buprenorfine.
• Gevoelige CYP3A4-substraten: selpercatinib verhoogde de AUC van midazolam met ongeveer 54%. Vermijd gevoelige CYP3A4-substraten, bijvoorbeeld alfentanil, buspiron, midazolam, triazolam, simvastatine en lovastatine.
• Zuurremmende geneesmiddelen: selpercatinib lost minder goed op bij een hogere pH. Neem selpercatinib bij gebruik van een protonpompremmer in met een maaltijd, omdat omeprazol de blootstelling alleen in nuchtere toestand verlaagde. Neem selpercatinib 2 uur vóór of 10 uur na een H2-receptorantagonist in.
• P-gp- en BCRP-substraten: de blootstelling aan dabigatran nam met ongeveer 38% toe (AUC) en die aan rosuvastatine met ongeveer 80%. Wees voorzichtig met gevoelige P-gp-substraten (zoals fexofenadine, dabigatranetexilaat, colchicine, saxagliptine en, vanwege de smalle therapeutische breedte, digoxine) en BCRP-substraten (zoals rosuvastatine en prazosine).
• MATE1-substraten: selpercatinib remt MATE1 en kan het serumcreatinine verhogen door de tubulaire secretie ervan te verminderen.
• Levothyroxine: selpercatinib kan de omzetting van levothyroxine (T4) in trijoodthyronine (T3) blokkeren, waardoor de respons op levothyroxine onvoldoende kan zijn en liothyronine nodig kan zijn.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: ECG’s worden vaker gemaakt (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. Vóór de behandeling wordt een RET-genmutatie (MTC) of -fusie (alle andere tumortypen) bevestigd met een CE-gemarkeerde in-vitrodiagnostiek voor dat doel of, als die niet beschikbaar is, met een andere gevalideerde test. Retsevmo is voor oraal gebruik, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip.

• Harde capsules: heel doorslikken (niet openen, vermalen of erop kauwen), met of zonder voedsel. Voor pediatrische patiënten die geen capsules kunnen doorslikken zijn tabletten beschikbaar.
• Filmomhulde tabletten: heel doorslikken (niet vermalen, erop kauwen of breken), met of zonder voedsel. Als de grotere tabletten moeilijk door te slikken zijn, kunnen meerdere van de kleinere tabletten worden ingenomen om de dosis te bereiken.
• Neem het bij een protonpompremmer in met een maaltijd; bij een H2-receptorantagonist 2 uur ervoor of 10 uur erna.

Aanbevolen dosis

• Vanaf 12 jaar, naar lichaamsgewicht: lager dan 50 kg, 120 mg tweemaal daags; 50 kg of meer, 160 mg tweemaal daags.
• 2 tot jonger dan 12 jaar, naar lichaamsoppervlak (BSA): 0,45–0,65 m², 40 mg driemaal daags; 0,66–1,08 m², 80 mg tweemaal daags; 1,09–1,52 m², 120 mg tweemaal daags; 1,53 m² of meer, 160 mg tweemaal daags. Retsevmo wordt niet aanbevolen onder 0,45 m².
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Met een sterke CYP3A-remmer: verlaag de huidige dosis met 50%; keer na het stoppen van de remmer na 3–5 halfwaardetijden van de remmer terug naar de eerdere dosis.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisstappen (elke stap is één dosisniveau; stop permanent als drie verlagingen niet worden verdragen): volwassenen en adolescenten van 50 kg of meer: 160, 120, 80, daarna 40 mg tweemaal daags; lager dan 50 kg: 120, 80, daarna 40 mg tweemaal daags. Kinderen van 2 tot jonger dan 12 jaar: BSA 1,53 m² of meer: 160, 120, 80, daarna 40 mg tweemaal daags; BSA 1,09–1,52 m²: 120 mg tweemaal daags, 80 mg tweemaal daags, 40 mg tweemaal daags, daarna 40 mg eenmaal daags; BSA 0,66–1,08 m²: 80 mg tweemaal daags, 40 mg tweemaal daags, daarna 40 mg eenmaal daags; BSA 0,45–0,65 m²: 40 mg driemaal daags, 40 mg tweemaal daags, daarna 40 mg eenmaal daags. Na de laatste stap wordt de behandeling permanent gestaakt.
• Verhoogd ALAT of ASAT, graad 3 of 4: onderbreken tot de uitgangswaarde, hervatten 2 niveaus lager en vervolgens weer verhogen indien verdragen; permanent staken als het opnieuw optreedt ondanks dosisaanpassingen.
• Overgevoeligheid (elke graad): onderbreken, corticosteroïden starten (1 mg/kg), hervatten met 40 mg tweemaal daags samen met het steroïde en vervolgens per week met één niveau verhogen zodra dit 7 dagen is verdragen; permanent staken als het opnieuw optreedt.
• QT-verlenging: bij graad 3 (QTcF boven 500 ms) onderbreken tot de QTcF onder 470 ms ligt (440 ms of lager onder 12 jaar) of op de uitgangswaarde is, en dan een niveau lager hervatten; bij graad 4 permanent staken als het na twee verlagingen ongecontroleerd blijft of er tekenen zijn van ernstige aritmie.
• Hypertensie: bij graad 3 onderbreken tot de hypertensie onder controle is en een niveau lager hervatten indien klinisch geïndiceerd; bij graad 4 permanent staken als deze niet onder controle kan worden gebracht.
• Bloeding: graad 3: onderbreken tot de uitgangswaarde en hervatten met een verlaagde dosis (permanent staken als het opnieuw optreedt); graad 4: permanent staken.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: graad 2: onderbreken tot herstel en hervatten met een verlaagde dosis (staken als het opnieuw optreedt); graad 3 of 4: staken.
• Andere reacties van graad 3 of 4: onderbreken tot de uitgangswaarde, hervatten met een verlaagde dosis; permanent staken als graad 4 opnieuw optreedt.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing; geen algemene verschillen met jongere patiënten, en beperkte gegevens vanaf 75 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis; geen gegevens bij terminale nierziekte of dialyse.
• Leverfunctiestoornis: nauwgezette controle; geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. Volwassenen met een ernstige stoornis (Child-Pugh C) nemen 80 mg tweemaal daags. Het is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar met een leverfunctiestoornis; bij een ernstige stoornis wordt de behandeling met voorzichtigheid gestart. Kinderen jonger dan 12 jaar met een ernstige stoornis beginnen naar BSA: 0,45–0,65 m², 40 mg eenmaal daags; 0,66–1,52 m², 40 mg tweemaal daags; 1,53 m² of meer, 80 mg tweemaal daags.
• Kinderen: niet te gebruiken onder de leeftijd van 2 jaar (geen gegevens). Open groeischijven bij adolescenten moeten worden gecontroleerd, en onderbreking of stopzetting moet worden overwogen op basis van de ernst van eventuele afwijkingen en een individuele baten-risicobeoordeling.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem de volgende dosis op het geplande tijdstip in; neem geen extra dosis.

Werkzaamheid bij verschillende tumortypen

Het voordeel is aangetoond in onderzoeken met één studiearm bij een relatief klein aantal patiënten met RET-fusies, op basis van responspercentage en responsduur, bij een beperkt aantal tumortypen. Bij RET-fusiepositieve solide tumoren mag selpercatinib alleen worden gebruikt wanneer er geen behandelopties met een vastgesteld klinisch voordeel zijn of wanneer deze zijn uitgeput.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Er zijn ernstige, levensbedreigende of fatale gevallen voorgekomen. Patiënten worden gecontroleerd op ademhalingssymptomen; bij acute of verergerende symptomen (dyspneu, hoesten, koorts) wordt selpercatinib onderbroken en wordt ILD onderzocht.

Leverenzymen

ALAT en ASAT worden vóór de start gecontroleerd, de eerste 3 maanden elke 2 weken, de daaropvolgende 3 maanden maandelijks en daarna zoals geïndiceerd.

Hypertensie

De bloeddruk wordt vóór de start onder controle gebracht, tijdens de behandeling gecontroleerd en zo nodig behandeld. Selpercatinib wordt permanent gestaakt als klinisch significante hypertensie niet onder controle kan worden gebracht.

QT-verlenging

Wees voorzichtig bij congenitaal of verworven lang-QT-syndroom of andere aandoeningen die predisponeren voor aritmieën. Vóór de start moet de QTcF 470 ms of lager zijn (440 ms of lager onder 12 jaar) en moeten de elektrolyten normaal zijn. ECG en elektrolyten worden na 1 week en de eerste 6 maanden ten minste maandelijks gecontroleerd, daarna zoals geïndiceerd, en vaker bij geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie worden gecorrigeerd.

Hypothyreoïdie

De schildklierfunctie wordt bij aanvang gemeten en periodiek gecontroleerd. Patiënten kunnen slecht reageren op levothyroxine omdat selpercatinib de omzetting van T4 in T3 kan blokkeren.

Overgevoeligheid

De meeste voorvallen deden zich voor bij NSCLC-patiënten die eerder waren behandeld met anti-PD-1/PD-L1-immunotherapie. Tekenen zijn onder meer koorts, huiduitslag en gewrichts- of spierpijn met dalende bloedplaatjes of verhoogde aminotransferasen. Selpercatinib wordt onderbroken en er worden steroïden gestart; bij terugkeer wordt het permanent gestaakt.

Bloeding

Er zijn ernstige, waaronder fatale, bloedingen voorgekomen. Selpercatinib wordt permanent gestaakt bij levensbedreigende of terugkerende ernstige bloeding.

Tumorlysesyndroom

Er zijn gevallen waargenomen. Risicofactoren zijn een hoge tumorlast, chronische nierinsufficiëntie, oligurie, uitdroging, hypotensie en zure urine; deze patiënten worden nauwlettend gecontroleerd en profylaxe, waaronder hydratatie, wordt overwogen.

Epifysiolyse van de femurkop bij pediatrische patiënten

Epifysiolyse van de femurkop is gemeld bij patiënten jonger dan 18 jaar. Patiënten worden gecontroleerd op symptomen en indien van toepassing medisch of chirurgisch behandeld.

Ernstige huidreacties

Stevens-Johnson-syndroom, dat levensbedreigend of fataal kan zijn, is gemeld. Patiënten dienen onmiddellijk medisch advies in te winnen als er tekenen optreden; selpercatinib wordt onmiddellijk stopgezet en mag na een dergelijke reactie nooit meer opnieuw worden gestart.

Sterke CYP3A4-inductoren

Vermijden, vanwege het risico op verminderde werkzaamheid.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na de laatste dosis een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken; mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, dienen gedurende dezelfde periode een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• Zwangerschap: geen gegevens; dierstudies toonden reproductietoxiciteit. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken; alleen gebruiken als het voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt; een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Stop met borstvoeding tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij mensen; bevindingen bij dieren wijzen erop dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid mogelijk is aangetast. Zowel mannen als vrouwen dienen vóór de behandeling advies in te winnen over het behoud van de vruchtbaarheid.

Invloed op het rijden

Retsevmo kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wees voorzichtig als vermoeidheid of duizeligheid optreedt.

Retsevmo harde capsules en filmomhulde tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. De capsules worden geleverd in plastic (HDPE) flessen of PCTFE/PVC–aluminium blisterkaarten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar (harde capsules en filmomhulde tabletten).

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift. De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. Retsevmo wordt thuis via de mond ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.