Селперкатиниб

Селперкатиниб — ингибитор рецепторной тирозинкиназы RET (rearranged during transfection). Некоторые точечные мутации RET или слияния RET с различными партнёрами с сохранением рамки считывания приводят к образованию конститутивно активных белков RET, которые выступают в роли онкогенных драйверов и стимулируют пролиферацию опухолевых клеток.

Механизм действия

• Ингибирование RET: селперкатиниб ингибировал RET дикого типа и множество мутантных изоформ RET, а также VEGFR1 и VEGFR3 со значениями IC50 от 0,92 до 67,8 нМ. FGFR1, 2 и 3 он ингибировал только в более высоких концентрациях, которые по-прежнему клинически достижимы.
• Активность в моделях, зависимых от RET: в клеточных и животных моделях с конститутивно активным RET вследствие слияний или мутаций (включая CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M и RET M918T) он проявлял противоопухолевую активность, в том числе у мышей с интракраниально имплантированной опухолью с наличием слияния RET.
• Резистентность: предполагается, что он конкурирует с АТФ в месте связывания на киназе; аминокислотные изменения в положении 810 RET снижают его связывание и могут приводить к неэффективности лечения.
• Электрофизиология сердца: в тщательном исследовании интервала QT с участием 32 здоровых добровольцев при концентрациях, сопоставимых с достигаемыми при терапевтическом дозировании, значительного изменения (более 20 мс) QTcF не наблюдалось. Анализ зависимости «экспозиция–ответ» показал, что супратерапевтические концентрации могут увеличивать QTc более чем на 20 мс.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, tmax около 2 часов после приёма дозы 160 мг, абсолютная биодоступность 73,2 % (диапазон 60,2–81,5 %). Приём пищи с высоким содержанием жиров увеличивал AUC на 9 % и снижал Cmax на 14 %, что не имеет клинического значения. Равновесное состояние достигается примерно за 7 дней, медиана коэффициента накопления составляет 3,4 раза при приёме 160 мг два раза в сутки; средняя Cmax в равновесном состоянии — 2 980 нг/мл, AUC0–24ч — 51 600 нг·ч/мл. Твёрдые капсулы и таблетки, покрытые плёночной оболочкой, биоэквивалентны.
• Распределение: кажущийся объём распределения в равновесном состоянии у взрослых пациентов 203,1 л; in vitro 96 % связывается с белками плазмы независимо от концентрации; отношение концентрации в крови к концентрации в плазме 0,7.
• Метаболизм: преимущественно с участием CYP3A4. После приёма меченной радиоактивным изотопом дозы неизменённый селперкатиниб составлял 86 % радиоактивных компонентов в плазме.
• Выведение: после однократного приёма дозы 160 мг, меченной радиоактивным изотопом, у здоровых добровольцев большая часть радиоактивности была обнаружена в кале (около 69 %, из них 14 % в виде неизменённого препарата), остальная — в моче (около 24 %, из них 12 % в неизменённом виде). Период полувыведения и клиренс приведены в разделе 5.2 SmPC.
• Особые группы пациентов: клиренс и объём распределения увеличиваются с массой тела. Экспозиция выше при нарушении функции печени (взрослые с тяжёлым нарушением принимают более низкую дозу, см. Применение и дозировка); при нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

Retsevmo применяется в качестве монотерапии; твёрдые капсулы и таблетки, покрытые плёночной оболочкой, имеют одинаковые показания.

У взрослых

• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): распространённый НМРЛ с наличием слияния RET, ранее не получавший ингибитор RET.

У взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 2 лет и старше

• Рак щитовидной железы: распространённый рак щитовидной железы с наличием слияния RET у пациентов, рефрактерных к радиоактивному йоду (если применение радиоактивного йода целесообразно).
• Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ): распространённый МРЩЖ с мутацией RET.
• Солидные опухоли: распространённые солидные опухоли с наличием слияния RET, когда варианты лечения, не направленные на RET, дают ограниченную клиническую пользу или исчерпаны.

При каждом показании изменение RET подтверждают валидированным тестом до начала лечения (см. Применение и дозировка).

• Гиперчувствительность к селперкатинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у 1 188 пациентов в трёх исследованиях (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531). Наиболее частыми серьёзными реакциями (≥1,0 %) были пневмония (5,3 %), кровотечение (2,4 %), боль в животе (2,1 %), снижение уровня натрия в крови (2,0 %), диарея (1,5 %), гиперчувствительность (1,4 %), рвота (1,3 %), повышение уровня креатинина в крови (1,3 %), лихорадка (1,3 %), инфекции мочевыводящих путей (1,3 %), а также повышение АЛТ и АСТ (по 1,0 %). Лечение было окончательно прекращено из-за нежелательных явлений у 8,8 % пациентов; наиболее частыми реакциями, послужившими причиной этого, были повышение АЛТ (0,7 %), утомляемость (0,5 %) и повышение АСТ (0,4 %).

Очень частые (≥1/10): инфекции мочевыводящих путей, пневмония, гипотиреоз, снижение аппетита, головная боль, головокружение, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, артериальная гипертензия, кровотечение, диарея, сухость во рту, боль в животе, запор, тошнота, рвота, стоматит, сыпь, эректильная дисфункция, отёки, утомляемость, лихорадка. Лабораторные изменения: повышение АСТ, АЛТ, креатинина, щелочной фосфатазы и общего билирубина; снижение уровня кальция, натрия, калия, магния, альбумина, количества лимфоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, а также гемоглобина.

Частые (≥1/100 до <1/10): гиперчувствительность, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, хилоторакс, хилезный асцит, эпифизеолиз головки бедренной кости (отмечен у 6,4 % педиатрических пациентов младше 18 лет).

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона (по данным пострегистрационных сообщений).

Артериальная гипертензия, повышение АСТ и АЛТ, снижение количества лимфоцитов и снижение уровня натрия 3-й или более высокой степени сами по себе были очень частыми. Серьёзные, иногда смертельные кровотечения, интерстициальное заболевание лёгких, гиперчувствительность и тяжёлые кожные реакции описаны в разделе Особые указания.

Селперкатиниб метаболизируется CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и BCRP, хотя эти транспортёры, по-видимому, не ограничивают его всасывание.

• Сильные ингибиторы CYP3A и/или P-gp (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол, нефазодон): итраконазол повышал AUC на 130 % и Cmax на 30 %. Если одновременного применения избежать нельзя, дозу селперкатиниба уменьшают на 50 %.
• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный): рифампицин снижал AUC примерно на 87 % и Cmax на 70 %. Следует избегать.
• Чувствительные субстраты CYP2C8: селперкатиниб повышал AUC репаглинида примерно на 188 %. Следует избегать чувствительных субстратов CYP2C8, например репаглинида, паклитаксела, сорафениба, росиглитазона, монтелукаста и бупренорфина.
• Чувствительные субстраты CYP3A4: селперкатиниб повышал AUC мидазолама примерно на 54 %. Следует избегать чувствительных субстратов CYP3A4, например альфентанила, буспирона, мидазолама, триазолама, симвастатина и ловастатина.
• Лекарственные препараты, снижающие кислотность: растворимость селперкатиниба снижается при более высоком pH. При применении ингибитора протонного насоса селперкатиниб принимают во время еды, поскольку омепразол снижал экспозицию только натощак. Селперкатиниб принимают за 2 часа до или через 10 часов после антагониста H2-рецепторов.
• Субстраты P-gp и BCRP: экспозиция дабигатрана повышалась примерно на 38 % (AUC), розувастатина — примерно на 80 %. Следует соблюдать осторожность при применении чувствительных субстратов P-gp (таких как фексофенадин, дабигатрана этексилат, колхицин, саксаглиптин и, в связи с узким терапевтическим индексом, дигоксин) и субстратов BCRP (таких как розувастатин и празозин).
• Субстраты MATE1: селперкатиниб ингибирует MATE1 и может повышать уровень креатинина в сыворотке, уменьшая его канальцевую секрецию.
• Левотироксин: селперкатиниб может блокировать превращение левотироксина (T4) в трийодтиронин (T3), поэтому ответ на левотироксин может быть недостаточным и может потребоваться лиотиронин.
• Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT: ЭКГ проводят чаще (см. Особые указания).
• Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапию должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Перед лечением мутацию гена RET (МРЩЖ) или слияние (все остальные типы опухолей) подтверждают с помощью предназначенного для этого диагностического средства in vitro с маркировкой CE или, если такового нет, другого валидированного теста. Retsevmo предназначен для приёма внутрь примерно в одно и то же время каждый день.

• Твёрдые капсулы: проглатывают целиком (не вскрывать, не измельчать и не разжёвывать), независимо от приёма пищи. Для педиатрических пациентов, которые не могут проглотить капсулы, доступны таблетки.
• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: проглатывают целиком (не измельчать, не разжёвывать и не разламывать), независимо от приёма пищи. Если более крупные таблетки трудно проглотить, для достижения дозы можно принять несколько таблеток меньшего размера.
• При применении ингибитора протонного насоса принимать во время еды; при применении антагониста H2-рецепторов принимать за 2 часа до или через 10 часов после него.

Рекомендуемая доза

• 12 лет и старше, в зависимости от массы тела: менее 50 кг — 120 мг два раза в сутки; 50 кг и более — 160 мг два раза в сутки.
• От 2 до менее 12 лет, в зависимости от площади поверхности тела (ППТ): 0,45–0,65 м² — 40 мг три раза в сутки; 0,66–1,08 м² — 80 мг два раза в сутки; 1,09–1,52 м² — 120 мг два раза в сутки; 1,53 м² и более — 160 мг два раза в сутки. Retsevmo не рекомендуется при ППТ менее 0,45 м².
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• При применении сильного ингибитора CYP3A: уменьшить текущую дозу на 50 %; после отмены ингибитора вернуться к прежней дозе через 3–5 периодов полувыведения ингибитора.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Ступени снижения дозы (каждая ступень — один уровень дозы; навсегда прекратить лечение, если три снижения не переносятся): взрослые и подростки с массой тела 50 кг и более: 160, 120, 80, затем 40 мг два раза в сутки; менее 50 кг: 120, 80, затем 40 мг два раза в сутки. Дети от 2 до менее 12 лет: ППТ 1,53 м² и более: 160, 120, 80, затем 40 мг два раза в сутки; ППТ 1,09–1,52 м²: 120 мг два раза в сутки, 80 мг два раза в сутки, 40 мг два раза в сутки, затем 40 мг один раз в сутки; ППТ 0,66–1,08 м²: 80 мг два раза в сутки, 40 мг два раза в сутки, затем 40 мг один раз в сутки; ППТ 0,45–0,65 м²: 40 мг три раза в сутки, 40 мг два раза в сутки, затем 40 мг один раз в сутки. После последней ступени лечение прекращают навсегда.
• Повышение АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени: приостановить лечение до возвращения к исходному уровню, возобновить на 2 уровня ниже, затем вернуться к более высокой дозе при хорошей переносимости; прекратить навсегда, если повышение повторяется, несмотря на изменение дозы.
• Гиперчувствительность (любой степени): приостановить лечение, начать приём кортикостероидов (1 мг/кг), возобновить приём в дозе 40 мг два раза в сутки совместно со стероидом, затем повышать дозу на один уровень в неделю при условии хорошей переносимости в течение 7 дней; прекратить навсегда в случае повторного возникновения.
• Удлинение интервала QT: при 3-й степени (QTcF более 500 мс) приостановить лечение до снижения QTcF менее 470 мс (440 мс или менее в возрасте младше 12 лет) или до исходного уровня, затем возобновить на один уровень ниже; при 4-й степени прекратить навсегда, если нарушение остаётся неконтролируемым после двух снижений дозы либо имеются признаки серьёзной аритмии.
• Артериальная гипертензия: при 3-й степени приостановить лечение до достижения контроля и возобновить на один уровень ниже, если это клинически показано; при 4-й степени прекратить навсегда, если контролировать её невозможно.
• Кровотечение: 3-я степень — приостановить лечение до возвращения к исходному уровню и возобновить в сниженной дозе (прекратить навсегда в случае повторного возникновения); 4-я степень — прекратить навсегда.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: 2-я степень — приостановить лечение до разрешения и возобновить в сниженной дозе (прекратить, если повторяется); 3-я или 4-я степень — прекратить.
• Другие реакции 3-й или 4-й степени: приостановить лечение до возвращения к исходному уровню, возобновить в сниженной дозе; прекратить навсегда, если реакция 4-й степени повторяется.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется; общих различий по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено, данные ограничены у пациентов от 75 лет.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при нарушении лёгкой, средней или тяжёлой степени; данных при терминальной стадии почечной недостаточности или диализе нет.
• Нарушение функции печени: тщательное наблюдение; коррекция дозы не требуется при нарушении лёгкой (класс A по шкале Чайлда — Пью) или средней (класс B по шкале Чайлда — Пью) степени. Взрослые с тяжёлым нарушением (класс C по шкале Чайлда — Пью) принимают 80 мг два раза в сутки. Препарат не изучался у пациентов младше 18 лет с нарушением функции печени; при тяжёлом нарушении лечение начинают с осторожностью. Дети младше 12 лет с тяжёлым нарушением начинают лечение в зависимости от ППТ: 0,45–0,65 м² — 40 мг один раз в сутки; 0,66–1,52 м² — 40 мг два раза в сутки; 1,53 м² и более — 80 мг два раза в сутки.
• Дети: не применять в возрасте младше 2 лет (данных нет). У подростков следует наблюдать за открытыми зонами роста, а перерыв в лечении или его прекращение рассматривать в зависимости от тяжести любых нарушений и индивидуальной оценки соотношения риска и пользы.

Пропущенная доза или рвота

Следующую дозу принимают в запланированное время; дополнительную дозу не принимают.

Эффективность при различных типах опухолей

Польза была показана в исследованиях с одной группой у относительно небольшого числа пациентов со слияниями RET по частоте и продолжительности ответа, при ограниченном числе типов опухолей. При солидных опухолях с наличием слияния RET селперкатиниб следует применять только при отсутствии вариантов лечения с установленной клинической пользой или если они исчерпаны.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

Отмечались тяжёлые, угрожающие жизни и смертельные случаи. За пациентами наблюдают для выявления респираторных симптомов; при острых или усиливающихся симптомах (одышка, кашель, лихорадка) селперкатиниб приостанавливают и проводят обследование на ИЗЛ.

Печёночные ферменты

АЛТ и АСТ определяют до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, ежемесячно в течение следующих 3 месяцев, а затем по показаниям.

Артериальная гипертензия

Артериальное давление контролируют до начала лечения, наблюдают во время лечения и при необходимости корректируют терапией. Селперкатиниб отменяют навсегда, если клинически значимую артериальную гипертензию не удаётся контролировать.

Удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при врождённом или приобретённом синдроме удлинённого интервала QT и других состояниях, предрасполагающих к аритмиям. Перед началом лечения QTcF должен составлять 470 мс или менее (440 мс или менее в возрасте младше 12 лет), а уровни электролитов должны быть нормальными. ЭКГ и электролиты контролируют через 1 неделю и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев, затем по показаниям, а при применении лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, — чаще. Гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию корректируют.

Гипотиреоз

Функцию щитовидной железы оценивают исходно и периодически контролируют. Пациенты могут плохо отвечать на левотироксин, поскольку селперкатиниб может блокировать превращение T4 в T3.

Гиперчувствительность

Большинство случаев наблюдалось у пациентов с НМРЛ, ранее получавших иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1. Признаки включают лихорадку, сыпь, боль в суставах или мышцах со снижением числа тромбоцитов или повышением активности аминотрансфераз. Селперкатиниб приостанавливают и начинают приём стероидов; при повторном возникновении его отменяют навсегда.

Кровотечение

Отмечались серьёзные, в том числе смертельные, геморрагические явления. Селперкатиниб отменяют навсегда при угрожающем жизни или повторном тяжёлом кровотечении.

Синдром лизиса опухоли

Наблюдались случаи. Факторами риска являются большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая моча; таких пациентов тщательно наблюдают и рассматривают профилактику, включая гидратацию.

Эпифизеолиз головки бедренной кости у педиатрических пациентов

Сообщалось об эпифизеолизе головки бедренной кости у пациентов младше 18 лет. За пациентами наблюдают для выявления симптомов и при необходимости проводят медикаментозное или хирургическое лечение.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, который может быть угрожающим жизни или смертельным. При появлении признаков пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью; селперкатиниб немедленно отменяют, и после такой реакции его ни в коем случае нельзя назначать повторно.

Сильные индукторы CYP3A4

Следует избегать из-за риска снижения эффективности.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее одной недели после приёма последней дозы; мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию в течение того же периода.
• Беременность: данных нет; исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию; применять только если польза оправдывает риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли он в грудное молоко; риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее одной недели после приёма последней дозы.
• Фертильность: данных у людей нет; результаты исследований на животных позволяют предположить, что фертильность у мужчин и женщин может нарушаться. И мужчинам, и женщинам перед началом лечения следует обратиться за консультацией по вопросам сохранения фертильности.

Влияние на управление транспортными средствами

Retsevmo может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при появлении утомляемости или головокружения.

Твёрдые капсулы и таблетки, покрытые плёночной оболочкой, Retsevmo не требуют особых условий хранения. Капсулы поставляются в пластиковых флаконах (HDPE) или в блистерных картах из PCTFE/PVC–алюминия. Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года (твёрдые капсулы и таблетки, покрытые плёночной оболочкой).

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому назначению. Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Retsevmo принимают внутрь в домашних условиях, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.