Selpercatinib

Selpercatinib è un inibitore della tirosin-chinasi del recettore RET (rearranged during transfection). Alcune mutazioni puntiformi di RET, o fusioni in-frame di RET con vari partner, producono proteine RET costitutivamente attive che agiscono come driver oncogenici e promuovono la proliferazione delle cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di RET: selpercatinib ha inibito RET wild-type e numerose isoforme mutate di RET, nonché VEGFR1 e VEGFR3, con valori di IC50 compresi tra 0,92 e 67,8 nM. Ha inibito FGFR1, 2 e 3 solo a concentrazioni più elevate, comunque raggiungibili dal punto di vista clinico.
• Attività in modelli guidati da RET: in modelli cellulari e animali con RET costitutivamente attivo da fusioni o mutazioni (tra cui CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M e RET M918T) ha mostrato attività antitumorale, anche in topi con un tumore positivo per fusione di RET impiantato per via intracranica.
• Resistenza: si ritiene che competa con l’ATP nel sito della chinasi; modifiche degli aminoacidi in posizione 810 di RET riducono il suo legame e possono causare il fallimento del trattamento.
• Elettrofisiologia cardiaca: in uno studio approfondito sul QT condotto su 32 soggetti sani non si è verificata alcuna variazione di rilievo (più di 20 ms) del QTcF a concentrazioni simili a quelle della somministrazione terapeutica. L’analisi esposizione-risposta ha indicato che concentrazioni sovraterapeutiche potrebbero aumentare il QTc di oltre 20 ms.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con tmax di circa 2 ore dopo una dose di 160 mg e biodisponibilità assoluta del 73,2% (intervallo 60,2–81,5%). Un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC del 9% e ridotto la Cmax del 14%, il che non è clinicamente rilevante. Lo stato stazionario viene raggiunto in circa 7 giorni, con un rapporto di accumulo mediano di 3,4 volte a 160 mg due volte al giorno; la Cmax media allo stato stazionario è di 2.980 ng/ml e l’AUC0–24h di 51.600 ng·h/ml. Le capsule rigide e le compresse rivestite con film sono bioequivalenti.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente allo stato stazionario di 203,1 l nei pazienti adulti; legame del 96% alle proteine plasmatiche in vitro, indipendente dalla concentrazione; rapporto sangue/plasma di 0,7.
• Metabolismo: prevalentemente da parte del CYP3A4. Dopo una dose radiomarcata, selpercatinib immodificato costituiva l’86% dei componenti radioattivi nel plasma.
• Eliminazione: dopo una singola dose radiomarcata di 160 mg in soggetti sani, la maggior parte della radioattività è stata recuperata nelle feci (circa il 69%, il 14% come farmaco immodificato) e il resto nelle urine (circa il 24%, il 12% immodificato). L’emivita e la clearance sono riportate nel paragrafo 5.2 dell’RCP.
• Popolazioni speciali: la clearance e il volume di distribuzione aumentano con il peso corporeo. L’esposizione è maggiore nella compromissione epatica (gli adulti con compromissione grave assumono una dose inferiore, vedere Somministrazione e posologia); la compromissione renale non richiede alcun aggiustamento della dose.

Retsevmo è utilizzato in monoterapia; le capsule rigide e le compresse rivestite con film hanno le stesse indicazioni.

Negli adulti

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): NSCLC avanzato positivo per fusione di RET, non trattato in precedenza con un inibitore di RET.

Negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni

• Carcinoma tiroideo: carcinoma tiroideo avanzato positivo per fusione di RET in pazienti refrattari allo iodio radioattivo (se lo iodio radioattivo è appropriato).
• Carcinoma midollare della tiroide (MTC): MTC avanzato con mutazione di RET.
• Tumori solidi: tumori solidi avanzati positivi per fusione di RET, quando le opzioni terapeutiche non mirate a RET offrono un beneficio clinico limitato o sono state esaurite.

Per ogni indicazione, l’alterazione di RET viene confermata con un test convalidato prima del trattamento (vedere Somministrazione e posologia).

• Ipersensibilità a selpercatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 1.188 pazienti in tre studi (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531). Le reazioni gravi più comuni (≥1,0%) sono state polmonite (5,3%), emorragia (2,4%), dolore addominale (2,1%), diminuzione del sodio ematico (2,0%), diarrea (1,5%), ipersensibilità (1,4%), vomito (1,3%), aumento della creatinina ematica (1,3%), piressia (1,3%), infezioni del tratto urinario (1,3%) e aumento di ALT e AST (1,0% ciascuna). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di eventi avversi nell’8,8% dei pazienti; le reazioni più comuni alla base di ciò sono state aumento di ALT (0,7%), affaticamento (0,5%) e aumento di AST (0,4%).

Molto comuni (≥1/10): infezioni del tratto urinario, polmonite, ipotiroidismo, appetito ridotto, cefalea, capogiri, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, ipertensione, emorragia, diarrea, secchezza delle fauci, dolore addominale, stipsi, nausea, vomito, stomatite, eruzione cutanea, disfunzione erettile, edema, affaticamento, piressia. Alterazioni di laboratorio: aumento di AST, ALT, creatinina, fosfatasi alcalina e bilirubina totale; riduzione di calcio, sodio, potassio, magnesio, albumina, della conta dei linfociti, dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine, e dell’emoglobina.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipersensibilità, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, chilotorace, ascite chilosa, epifisiolisi della testa del femore (osservata nel 6,4% dei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni).

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson (da segnalazioni successive alla commercializzazione).

Ipertensione, aumento di AST e ALT, riduzione della conta dei linfociti e riduzione del sodio di grado 3 o superiore sono stati essi stessi molto comuni. L’emorragia grave e talvolta fatale, la malattia polmonare interstiziale, l’ipersensibilità e le reazioni cutanee gravi sono descritte in Avvertenze speciali.

Selpercatinib viene metabolizzato dal CYP3A4 ed è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della BCRP, anche se questi trasportatori non sembrano limitarne l’assorbimento.

• Inibitori forti del CYP3A e/o della P-gp (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo, nefazodone): itraconazolo ha aumentato l’AUC del 130% e la Cmax del 30%. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, la dose di selpercatinib viene ridotta del 50%.
• Induttori forti del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni): rifampicina ha ridotto l’AUC di circa l’87% e la Cmax del 70%. Evitare.
• Substrati sensibili del CYP2C8: selpercatinib ha aumentato l’AUC di repaglinide di circa il 188%. Evitare i substrati sensibili del CYP2C8, ad esempio repaglinide, paclitaxel, sorafenib, rosiglitazone, montelukast e buprenorfina.
• Substrati sensibili del CYP3A4: selpercatinib ha aumentato l’AUC di midazolam di circa il 54%. Evitare i substrati sensibili del CYP3A4, ad esempio alfentanil, buspirone, midazolam, triazolam, simvastatina e lovastatina.
• Medicinali che riducono l’acidità: selpercatinib si dissolve meno a pH più alto. Con un inibitore di pompa protonica, assumere selpercatinib durante un pasto, perché omeprazolo ha ridotto l’esposizione solo a digiuno. Assumere selpercatinib 2 ore prima o 10 ore dopo un antagonista del recettore H2.
• Substrati della P-gp e della BCRP: l’esposizione a dabigatran è aumentata di circa il 38% (AUC) e quella a rosuvastatina di circa l’80%. Usare cautela con i substrati sensibili della P-gp (come fexofenadina, dabigatran etexilato, colchicina, saxagliptin e, per il suo indice terapeutico ristretto, digossina) e con i substrati della BCRP (come rosuvastatina e prazosina).
• Substrati di MATE1: selpercatinib inibisce MATE1 e può aumentare la creatinina sierica riducendone la secrezione tubulare.
• Levotiroxina: selpercatinib può bloccare la conversione di levotiroxina (T4) in triiodotironina (T3), per cui la risposta alla levotiroxina può essere insufficiente e può rendersi necessaria la liotironina.
• Medicinali che prolungano il QT: gli ECG vengono eseguiti più spesso (vedere Avvertenze speciali).
• Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Prima del trattamento, una mutazione del gene RET (MTC) o una fusione (tutti gli altri tipi di tumore) viene confermata con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE per tale scopo oppure, se non ne è disponibile alcuno, con un altro test convalidato. Retsevmo è per uso orale, all’incirca alla stessa ora ogni giorno.

• Capsule rigide: da deglutire intere (senza aprirle, frantumarle o masticarle), con o senza cibo. Per i pazienti pediatrici che non riescono a deglutire le capsule sono disponibili le compresse.
• Compresse rivestite con film: da deglutire intere (senza frantumarle, masticarle o dividerle), con o senza cibo. Se le compresse più grandi sono difficili da deglutire, è possibile assumere più compresse di dimensioni inferiori per raggiungere la dose.
• Con un inibitore di pompa protonica, assumerlo durante un pasto; con un antagonista del recettore H2, assumerlo 2 ore prima o 10 ore dopo.

Dose raccomandata

• Da 12 anni in su, in base al peso corporeo: meno di 50 kg, 120 mg due volte al giorno; 50 kg o più, 160 mg due volte al giorno.
• Da 2 a meno di 12 anni, in base alla superficie corporea (BSA): 0,45–0,65 m², 40 mg tre volte al giorno; 0,66–1,08 m², 80 mg due volte al giorno; 1,09–1,52 m², 120 mg due volte al giorno; 1,53 m² o più, 160 mg due volte al giorno. Retsevmo non è raccomandato al di sotto di 0,45 m².
• Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Con un forte inibitore del CYP3A: ridurre la dose attuale del 50%; dopo l’interruzione dell’inibitore, tornare alla dose precedente dopo 3–5 emivite dell’inibitore.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Gradini di dose (ogni gradino corrisponde a un livello di dose; interrompere definitivamente se tre riduzioni non sono tollerate): adulti e adolescenti di 50 kg o più: 160, 120, 80, quindi 40 mg due volte al giorno; meno di 50 kg: 120, 80, quindi 40 mg due volte al giorno. Bambini da 2 a meno di 12 anni: BSA di 1,53 m² o più: 160, 120, 80, quindi 40 mg due volte al giorno; BSA di 1,09–1,52 m²: 120 mg due volte al giorno, 80 mg due volte al giorno, 40 mg due volte al giorno, quindi 40 mg una volta al giorno; BSA di 0,66–1,08 m²: 80 mg due volte al giorno, 40 mg due volte al giorno, quindi 40 mg una volta al giorno; BSA di 0,45–0,65 m²: 40 mg tre volte al giorno, 40 mg due volte al giorno, quindi 40 mg una volta al giorno. Dopo l’ultimo gradino, il trattamento viene interrotto definitivamente.
• Aumento di ALT o AST, grado 3 o 4: sospendere fino al valore basale, riprendere 2 livelli più in basso, quindi risalire se tollerato; interrompere definitivamente se si ripresenta nonostante le modifiche della dose.
• Ipersensibilità (qualsiasi grado): sospendere, iniziare corticosteroidi (1 mg/kg), riprendere con 40 mg due volte al giorno insieme allo steroide, quindi aumentare di un livello a settimana una volta tollerato per 7 giorni; interrompere definitivamente se si ripresenta.
• Prolungamento del QT: per il grado 3 (QTcF superiore a 500 ms), sospendere fino a quando il QTcF è inferiore a 470 ms (440 ms o meno sotto i 12 anni) o al valore basale, quindi riprendere a un livello inferiore; per il grado 4, interrompere definitivamente se resta non controllato dopo due riduzioni o in presenza di segni di aritmia grave.
• Ipertensione: per il grado 3, sospendere fino al controllo e riprendere a un livello inferiore se clinicamente indicato; per il grado 4, interrompere definitivamente se non può essere controllata.
• Emorragia: grado 3, sospendere fino al valore basale e riprendere a una dose ridotta (interrompere definitivamente se si ripresenta); grado 4, interrompere definitivamente.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: grado 2, sospendere fino alla risoluzione e riprendere a una dose ridotta (interrompere se si ripresenta); grado 3 o 4, interrompere.
• Altre reazioni di grado 3 o 4: sospendere fino al valore basale, riprendere a una dose ridotta; interrompere definitivamente se il grado 4 si ripresenta.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose; nessuna differenza complessiva rispetto ai pazienti più giovani e dati limitati a partire dai 75 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave; nessun dato nella malattia renale allo stadio terminale o in dialisi.
• Compromissione epatica: monitoraggio attento; nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Gli adulti con compromissione grave (Child-Pugh C) assumono 80 mg due volte al giorno. Non è stato studiato nei pazienti di età inferiore a 18 anni con compromissione epatica; nella compromissione grave il trattamento viene iniziato con cautela. I bambini di età inferiore a 12 anni con compromissione grave iniziano in base alla BSA: 0,45–0,65 m², 40 mg una volta al giorno; 0,66–1,52 m², 40 mg due volte al giorno; 1,53 m² o più, 80 mg due volte al giorno.
• Bambini: non utilizzare al di sotto dei 2 anni (nessun dato). Le cartilagini di accrescimento aperte negli adolescenti devono essere monitorate e deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione in base alla gravità di eventuali anomalie e a una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Dose dimenticata o vomitata

Assumere la dose successiva all’orario programmato; non assumere una dose aggiuntiva.

Efficacia nei diversi tipi di tumore

Il beneficio è stato dimostrato in studi a braccio singolo in un numero relativamente ridotto di pazienti con fusioni di RET, sul tasso e sulla durata della risposta, in un numero limitato di tipi di tumore. Per i tumori solidi positivi per fusione di RET, selpercatinib deve essere utilizzato solo quando non esistono opzioni terapeutiche con beneficio clinico accertato o queste sono state esaurite.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

Si sono verificati casi gravi, potenzialmente fatali o fatali. I pazienti vengono monitorati per la comparsa di sintomi respiratori; in presenza di sintomi acuti o in peggioramento (dispnea, tosse, febbre) selpercatinib viene sospeso e si indaga l’ILD.

Enzimi epatici

ALT e AST vengono controllate prima dell’inizio, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, mensilmente per i 3 mesi successivi e poi secondo indicazione clinica.

Ipertensione

La pressione arteriosa viene controllata prima dell’inizio, monitorata durante il trattamento e trattata secondo necessità. Selpercatinib viene interrotto definitivamente se un’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata.

Prolungamento dell’intervallo QT

Usare cautela nella sindrome del QT lungo congenita o acquisita o in altre condizioni che predispongono ad aritmie. Prima dell’inizio, il QTcF deve essere pari o inferiore a 470 ms (440 ms o meno sotto i 12 anni) e gli elettroliti normali. ECG ed elettroliti vengono controllati dopo 1 settimana e almeno mensilmente per i primi 6 mesi, poi secondo indicazione clinica, e più spesso con medicinali che prolungano il QT. Ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia vengono corrette.

Ipotiroidismo

La funzionalità tiroidea viene misurata al basale e monitorata periodicamente. I pazienti possono rispondere poco alla levotiroxina perché selpercatinib può bloccare la conversione di T4 in T3.

Ipersensibilità

La maggior parte degli eventi si è verificata in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con immunoterapia anti-PD-1/PD-L1. I segni comprendono febbre, eruzione cutanea e dolore articolare o muscolare con riduzione delle piastrine o aumento delle aminotransferasi. Selpercatinib viene sospeso e vengono avviati gli steroidi; viene interrotto definitivamente in caso di ricomparsa.

Emorragia

Si sono verificati eventi emorragici gravi, inclusi eventi fatali. Selpercatinib viene interrotto definitivamente in caso di emorragia pericolosa per la vita o grave ricorrente.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati osservati dei casi. I fattori di rischio sono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide; questi pazienti vengono monitorati attentamente e si valuta una profilassi, compresa l’idratazione.

Epifisiolisi della testa del femore nei pazienti pediatrici

È stata segnalata epifisiolisi della testa del femore in pazienti di età inferiore a 18 anni. I pazienti vengono monitorati per la comparsa di sintomi e trattati sul piano medico o chirurgico, a seconda dei casi.

Reazioni avverse cutanee gravi

È stata segnalata la sindrome di Stevens-Johnson, che può essere pericolosa per la vita o fatale. I pazienti devono rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono segni; selpercatinib viene sospeso immediatamente e, dopo una simile reazione, non deve mai essere ripreso.

Forti induttori del CYP3A4

Evitare, a causa del rischio di una ridotta efficacia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose; gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci per lo stesso periodo.
• Gravidanza: nessun dato; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi; utilizzare solo se il beneficio giustifica il rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno; un rischio per il lattante non può essere escluso. Interrompere l’allattamento durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; i risultati negli animali suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa. Sia gli uomini sia le donne devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima del trattamento.

Effetti sulla guida

Retsevmo può avere un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prestare cautela in caso di affaticamento o capogiri.

Le capsule rigide e le compresse rivestite con film di Retsevmo non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le capsule sono fornite in flaconi di plastica (HDPE) o in blister di PCTFE/PVC–alluminio. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni (capsule rigide e compresse rivestite con film).

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Retsevmo si assume per via orale a domicilio, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.