Selinexor

O selinexor é um inibidor seletivo da exportação nuclear (SINE) covalente reversível que bloqueia especificamente a exportina 1 (XPO1). A XPO1 é o principal transportador que desloca para fora do núcleo celular muitas proteínas de carga, entre as quais proteínas supressoras tumorais, reguladores do crescimento e os ARN mensageiros de proteínas promotoras do crescimento (oncogénicas). Manter estas cargas no núcleo atua contra a célula tumoral.

Mecanismo de ação

• Bloqueio da XPO1: o selinexor liga-se à exportina 1 e impede-a de transportar a sua carga para fora do núcleo.
• Acumulação de supressores tumorais: as proteínas supressoras tumorais acumulam-se no núcleo, o que interrompe o ciclo celular, reduz oncoproteínas como c-Myc e a ciclina D1 e conduz à apoptose das células cancerosas. É também descrita a retenção nuclear do inibidor do NF-κB, com menor atividade do NF-κB.
• Efeito da associação: com dexametasona e/ou bortezomib, o selinexor teve efeitos citotóxicos sinérgicos no mieloma múltiplo in vitro e maior atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto em ratinho, incluindo modelos resistentes aos inibidores do proteassoma.
• Eletrofisiologia cardíaca: o intervalo QTc foi estudado com doses múltiplas até 175 mg duas vezes por semana em doentes com neoplasias hematológicas muito pré-tratados. O selinexor não teve um efeito importante (não superior a 20 ms) ao nível da dose terapêutica.

Farmacocinética

• Absorção: a concentração plasmática máxima é atingida nas 4 horas seguintes a uma dose oral. Uma refeição rica em gordura (800–1000 calorias, cerca de metade provenientes de gordura) não teve um efeito clinicamente significativo na exposição.
• Distribuição: 95,0% ligado às proteínas plasmáticas humanas; volume de distribuição aparente de cerca de 133 l em doentes com cancro (análise populacional).
• Metabolismo: pela CYP3A4, várias UDP-glucuronosiltransferases (UGT) e glutationa S-transferases (GST).
• Eliminação: semivida média de 6–8 horas após uma dose única de 80 mg; depuração total aparente de cerca de 18,6 l/h em doentes com cancro.
• Populações especiais: a idade (18–94 anos), o sexo e a raça não tiveram um efeito clinicamente significativo. A função renal, incluindo o compromisso grave (depuração da creatinina 15–29 ml/min), não alterou a exposição. O compromisso hepático ligeiro e moderado não teve um efeito clinicamente relevante; no compromisso grave (bilirrubina total superior a 3 vezes o limite superior do normal) a exposição normalizada pela dose foi até 32% superior.

Nexpovio está indicado em adultos com mieloma múltiplo:

• Em associação com bortezomib e dexametasona: tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapêutica anterior.
• Em associação com dexametasona: tratamento do mieloma múltiplo em doentes adultos que receberam pelo menos quatro terapêuticas anteriores e cuja doença é refratária a pelo menos dois inibidores do proteassoma, dois agentes imunomoduladores e um anticorpo monoclonal anti-CD38, e que demonstraram progressão da doença com a última terapêutica.

• Hipersensibilidade ao selinexor ou a qualquer um dos excipientes.

Com bortezomib e dexametasona (SVd, 195 doentes), as reações mais frequentes (≥30%) foram trombocitopenia (62%), náuseas (50%), fadiga (42%), anemia (37%), diminuição do apetite (35%), diarreia (33%) e neuropatia periférica (33%). Com dexametasona (Sd, 214 doentes, 83 dos quais com doença penta-refratária) foram náuseas (75%), trombocitopenia (75%), fadiga (66%), anemia (60%), diminuição do apetite (56%), diminuição de peso (49%), diarreia (47%), vómitos (43%), hiponatremia (40%), neutropenia (36%) e leucopenia (30%). As reações graves notificadas com mais frequência (≥3%) foram pneumonia, catarata, sépsis, diarreia, vómitos e anemia com SVd, e pneumonia, sépsis, trombocitopenia, lesão renal aguda e anemia com Sd.

Com bortezomib e dexametasona (SVd)

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção do trato respiratório superior, bronquite, nasofaringite, trombocitopenia, anemia, neutropenia (incluindo neutropenia febril), diminuição do apetite, insónia, neuropatia periférica, tonturas, cefaleia, catarata, visão turva, tosse, náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, fadiga, pirexia, astenia, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção do trato respiratório inferior, leucopenia, linfopenia, hiponatremia, desidratação, hipocaliemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipercaliemia, hipomagnesemia, estado confusional, síncope, amnésia (incluindo compromisso da memória), perturbação do equilíbrio, disgeusia, ageusia, vertigens, taquicardia, hipotensão, dispneia, epistaxe, dor abdominal, dispepsia, boca seca, flatulência, alopecia, suores noturnos, prurido, aumento da creatinina no sangue, lesão renal aguda, deterioração geral do estado físico, mal-estar, aumento das aspartato e alanina aminotransferases, queda, contusão.

Com dexametasona (Sd)

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção do trato respiratório superior, trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, hiponatremia, desidratação, diminuição do apetite, hiperglicemia, hipocaliemia, estado confusional, insónia, tonturas, disgeusia, cefaleia, visão turva, dispneia, epistaxe, tosse, náuseas, diarreia, vómitos, dor abdominal, obstipação, fadiga, pirexia, astenia, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, bacteriemia, neutropenia febril, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipercaliemia, hipomagnesemia, hiperamilasemia, hiperuricemia, hiperlipasemia, delírio, alucinação, neuropatia periférica, síncope, ageusia, perturbação do paladar, perturbação do equilíbrio, perturbação cognitiva, perturbação da atenção, compromisso da memória, catarata, deficiência visual, taquicardia, hipotensão, dispepsia, boca seca, desconforto abdominal, flatulência, alopecia, suores noturnos, prurido, espasmos musculares, aumento da creatinina no sangue, lesão renal aguda, deterioração geral do estado físico, mal-estar, perturbação da marcha, arrepios, aumento da aspartato aminotransferase, da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina, queda.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de lise tumoral, encefalopatia.

A trombocitopenia (ocasionalmente com hemorragia grave), a neutropenia com infeção, as náuseas, os vómitos e a diarreia graves, a hiponatremia, a catarata nova ou agravada e a síndrome de lise tumoral são as reações a vigiar mais de perto; ver Advertências e precauções especiais.

Estão disponíveis poucos dados de interação e nenhum mostrou um efeito clinicamente significativo no selinexor.

• Indutor forte da CYP3A4 e da UGT: a carbamazepina (até 300 mg duas vezes por dia) não causou uma diferença clinicamente significativa na exposição ao selinexor.
• Inibidor forte da CYP3A4: a claritromicina (500 mg duas vezes por dia durante 7 dias) não causou uma diferença clinicamente significativa.
• Paracetamol: até 1000 mg por dia não causou uma diferença clinicamente significativa.
• Medicamentos que causam tonturas ou confusão: os doentes não devem tomá-los sem aconselhamento médico, porque o selinexor pode causar estes efeitos por si só.
• Medicamentos da associação: as interações do bortezomib e da dexametasona estão descritas nos respetivos RCM.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Nexpovio destina-se a administração por via oral. O comprimido é engolido inteiro com água, aproximadamente à mesma hora em cada dia de administração. Não deve ser esmagado, mastigado, partido nem dividido, para evitar o risco de irritação cutânea causada pela substância ativa. Pode ser tomado com ou sem alimentos. Deve ser administrado tratamento concomitante profilático com um antagonista da 5-HT3 e/ou outros agentes antináuseas antes e durante o tratamento.

Doses recomendadas

• Com bortezomib e dexametasona (SVd), ciclo de 35 dias: selinexor 100 mg por via oral uma vez por semana no dia 1 de cada semana (a dose não deve exceder 70 mg/m² por dose); bortezomib 1,3 mg/m² por via subcutânea uma vez por semana no dia 1 de cada semana durante 4 semanas, seguido de 1 semana de pausa; dexametasona 20 mg por via oral duas vezes por semana nos dias 1 e 2 de cada semana. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Com dexametasona (Sd): selinexor 80 mg por via oral nos dias 1 e 3 de cada semana, com dexametasona 20 mg por via oral nos dias 1 e 3 de cada semana. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Para as doses e as alterações de dose do bortezomib e da dexametasona, consultar os respetivos RCM.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Níveis de dose SVd: dose inicial 100 mg uma vez por semana; primeira redução 80 mg uma vez por semana; segunda redução 60 mg uma vez por semana; terceira redução 40 mg uma vez por semana.
• Níveis de dose Sd: dose inicial 80 mg nos dias 1 e 3 de cada semana (160 mg por semana); primeira redução 100 mg uma vez por semana; segunda redução 80 mg uma vez por semana; terceira redução 60 mg uma vez por semana.
• Se os sintomas não se resolverem, o tratamento deve ser descontinuado.
• A Tabela 2 do RCM indica a atitude a tomar para cada reação adversa por grau (por exemplo, uma contagem de plaquetas de 25 000 a menos de 75 000/µl exige uma redução de um nível de dose). Os hemogramas, o sódio, o peso corporal e o estado nutricional são verificados com mais frequência nos primeiros dois meses.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose em doentes com mais de 65 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave; sem dados na doença renal terminal ou na hemodiálise, pelo que não é possível fazer uma recomendação de dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total ≤1 vez o limite superior do normal com AST superior a 1 vez, ou bilirrubina superior a 1 até 1,5 vezes com qualquer AST) ou moderado (bilirrubina superior a 1,5 até 3 vezes com qualquer AST). No compromisso grave (bilirrubina superior a 3 vezes com qualquer AST), a dose inicial é reduzida para 80 mg uma vez por semana com SVd ou 100 mg uma vez por semana com Sd; as doses seguintes podem ser aumentadas ou reduzidas de acordo com a segurança e a tolerabilidade.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idades inferiores a 18 anos não foram estabelecidas; sem dados.

Dose omitida, atrasada ou vomitada

Se uma dose for omitida ou atrasada, ou se o doente vomitar após uma dose, a dose não é repetida. A dose seguinte é tomada no dia seguinte previsto regularmente.

Medicamentos da associação

Antes de iniciar, ler o RCM de cada medicamento administrado com o selinexor, incluindo as respetivas advertências, precauções e tratamentos concomitantes recomendados.

Cuidados de suporte

Os doentes devem manter uma ingestão adequada de líquidos e calorias durante todo o tratamento; deve ser considerada a hidratação intravenosa nos doentes em risco de desidratação. A profilaxia com um antagonista da 5-HT3 e/ou outros agentes antináuseas é administrada antes e durante o tratamento.

Trombocitopenia e neutropenia

O hemograma completo é verificado no início, durante o tratamento e conforme clinicamente indicado, com maior frequência nos primeiros dois meses. A trombocitopenia de grau 3/4 pode levar a hemorragia clinicamente significativa e, em casos raros, a hemorragia potencialmente fatal; os doentes são vigiados quanto a sinais de hemorragia. Pode ser tratada com interrupções ou modificações da dose e transfusões de plaquetas. Foi notificada neutropenia grave, em alguns casos com infeção concomitante; os doentes são vigiados quanto a sinais de infeção e podem ser utilizados fatores estimuladores de colónias.

Toxicidade gastrointestinal, perda de peso e anorexia

As náuseas, os vómitos e a diarreia podem ser graves e exigir medicamentos antieméticos e antidiarreicos; os líquidos com eletrólitos previnem a desidratação nos doentes em risco. O selinexor também pode causar perda de peso e anorexia: o peso corporal, o estado nutricional e o estado volémico são verificados no início, durante o tratamento e conforme indicado. Podem ser necessárias uma modificação da dose, estimulantes do apetite e uma consulta de nutrição.

Estado confusional e tonturas

Os doentes devem evitar situações em que as tonturas ou a confusão possam constituir um problema e não devem tomar outros medicamentos que as possam causar sem aconselhamento médico. Não devem conduzir nem utilizar máquinas pesadas até à resolução dos sintomas.

Hiponatremia

O sódio é verificado no início, durante o tratamento e conforme indicado, com maior frequência nos primeiros dois meses. O sódio é corrigido para a hiperglicemia concomitante (glicose sérica superior a 150 mg/dl) e para a paraproteína sérica elevada. A hiponatremia é tratada de acordo com as normas de orientação clínica (cloreto de sódio intravenoso e/ou comprimidos de sal, com revisão da dieta) e pode exigir uma interrupção ou modificação da dose.

Catarata

Pode ocorrer o aparecimento de uma catarata nova ou o agravamento de uma catarata existente. Pode ser realizado um exame oftalmológico conforme clinicamente indicado, e a catarata é tratada de acordo com as normas de orientação clínica, incluindo cirurgia, se justificada.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral. Os doentes de risco elevado são vigiados atentamente e esta é tratada prontamente de acordo com as normas da instituição.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar ou abster-se de relações sexuais durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose; recomenda-se um teste de gravidez antes de iniciar. As mulheres com potencial para engravidar e os doentes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz, ou abster-se de atividade sexual, durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose.
• Gravidez: sem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram dano fetal. O selinexor não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Se ocorrer gravidez, o selinexor é interrompido imediatamente e a doente é informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o selinexor ou os seus metabolitos passam para o leite humano e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: com base em resultados em animais, o selinexor pode afetar a fertilidade em mulheres e homens.

Sódio

Cada comprimido de 20 mg contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg), ou seja, é essencialmente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O selinexor pode ter uma influência importante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode causar fadiga, estado confusional e tonturas, e os doentes com estes sintomas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Nexpovio não requer precauções especiais de conservação. Os comprimidos são fornecidos em blisters de PVC/PCTFE/PVC-alumínio, acondicionados em caixas interiores com segurança para crianças (quatro por caixa exterior). Nem todas as dimensões de embalagem podem ser comercializadas.

5 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Nexpovio é um comprimido tomado por via oral nos dias de administração, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.