Selinexor

Selinexor es un inhibidor selectivo covalente reversible de la exportación nuclear (SINE) que bloquea específicamente la exportina 1 (XPO1). XPO1 es el principal transportador que saca del núcleo celular numerosas proteínas de carga, entre ellas proteínas supresoras de tumores, reguladores del crecimiento y los ARN mensajeros de proteínas promotoras del crecimiento (oncogénicas). Retener estas cargas en el núcleo actúa en contra de la célula tumoral.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de XPO1: selinexor se une a la exportina 1 e impide que esta transporte su carga fuera del núcleo.
• Acumulación de supresores tumorales: las proteínas supresoras de tumores se acumulan en el núcleo, lo que detiene el ciclo celular, reduce oncoproteínas como c-Myc y la ciclina D1 y conduce a la apoptosis de las células cancerosas. También se describe la retención nuclear del inhibidor de NF-κB, con menor actividad de NF-κB.
• Efecto de la combinación: con dexametasona y/o bortezomib, selinexor tuvo efectos citotóxicos sinérgicos en el mieloma múltiple in vitro y una mayor actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto en ratón, incluidos modelos resistentes a los inhibidores del proteasoma.
• Electrofisiología cardiaca: se estudió el intervalo QTc con dosis múltiples de hasta 175 mg dos veces por semana en pacientes con neoplasias hematológicas muy pretratadas. Selinexor no tuvo un efecto grande (no más de 20 ms) con la dosis terapéutica.

Farmacocinética

• Absorción: la concentración plasmática máxima se alcanza en las 4 horas siguientes a una dosis oral. Una comida rica en grasas (800–1.000 calorías, aproximadamente la mitad procedentes de grasa) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición.
• Distribución: 95,0 % unido a proteínas plasmáticas humanas; volumen de distribución aparente de unos 133 l en pacientes con cáncer (análisis poblacional).
• Metabolismo: por CYP3A4, varias UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y glutatión S-transferasas (GST).
• Eliminación: semivida media de 6–8 horas tras una dosis única de 80 mg; aclaramiento total aparente de unos 18,6 l/h en pacientes con cáncer.
• Poblaciones especiales: la edad (18–94 años), el sexo y la raza no tuvieron un efecto clínicamente significativo. La función renal, incluida la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), no modificó la exposición. La insuficiencia hepática leve y moderada no tuvo un efecto clínicamente relevante; en la insuficiencia grave (bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad) la exposición normalizada por la dosis fue hasta un 32 % mayor.

Nexpovio está indicado en adultos con mieloma múltiple:

• En combinación con bortezomib y dexametasona: tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.
• En combinación con dexametasona: tratamiento del mieloma múltiple en pacientes adultos que han recibido al menos cuatro tratamientos previos y cuya enfermedad es refractaria a al menos dos inhibidores del proteasoma, dos agentes inmunomoduladores y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y que han demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

• Hipersensibilidad a selinexor o a alguno de los excipientes.

Con bortezomib y dexametasona (SVd, 195 pacientes), las reacciones más frecuentes (≥30 %) fueron trombocitopenia (62 %), náuseas (50 %), fatiga (42 %), anemia (37 %), disminución del apetito (35 %), diarrea (33 %) y neuropatía periférica (33 %). Con dexametasona (Sd, 214 pacientes, 83 de ellos con enfermedad penta-refractaria) fueron náuseas (75 %), trombocitopenia (75 %), fatiga (66 %), anemia (60 %), disminución del apetito (56 %), disminución de peso (49 %), diarrea (47 %), vómitos (43 %), hiponatremia (40 %), neutropenia (36 %) y leucopenia (30 %). Las reacciones graves notificadas con más frecuencia (≥3 %) fueron neumonía, catarata, sepsis, diarrea, vómitos y anemia con SVd, y neumonía, sepsis, trombocitopenia, lesión renal aguda y anemia con Sd.

Con bortezomib y dexametasona (SVd)

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, bronquitis, nasofaringitis, trombocitopenia, anemia, neutropenia (incluida la neutropenia febril), disminución del apetito, insomnio, neuropatía periférica, mareo, cefalea, catarata, visión borrosa, tos, náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, fatiga, pirexia, astenia, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección de las vías respiratorias bajas, leucopenia, linfopenia, hiponatremia, deshidratación, hipopotasemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, estado confusional, síncope, amnesia (incluido el deterioro de la memoria), trastorno del equilibrio, disgeusia, ageusia, vértigo, taquicardia, hipotensión, disnea, epistaxis, dolor abdominal, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia, alopecia, sudores nocturnos, prurito, aumento de la creatinina en sangre, lesión renal aguda, deterioro general de la salud física, malestar general, aumento de las aspartato y alanina aminotransferasas, caída, contusión.

Con dexametasona (Sd)

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, hiponatremia, deshidratación, disminución del apetito, hiperglucemia, hipopotasemia, estado confusional, insomnio, mareo, disgeusia, cefalea, visión borrosa, disnea, epistaxis, tos, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, fatiga, pirexia, astenia, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, bacteriemia, neutropenia febril, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiperamilasemia, hiperuricemia, hiperlipasemia, delirio, alucinación, neuropatía periférica, síncope, ageusia, trastorno del gusto, trastorno del equilibrio, trastorno cognitivo, alteración de la atención, deterioro de la memoria, catarata, alteración visual, taquicardia, hipotensión, dispepsia, sequedad de boca, molestias abdominales, flatulencia, alopecia, sudores nocturnos, prurito, espasmos musculares, aumento de la creatinina en sangre, lesión renal aguda, deterioro general de la salud física, malestar general, alteración de la marcha, escalofríos, aumento de la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa y la fosfatasa alcalina, caída.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de lisis tumoral, encefalopatía.

La trombocitopenia (en ocasiones con hemorragia grave), la neutropenia con infección, las náuseas, los vómitos y la diarrea intensos, la hiponatremia, la catarata nueva o que empeora y el síndrome de lisis tumoral son las reacciones que se deben vigilar más de cerca; véase Precauciones especiales.

Se dispone de pocos datos sobre interacciones y ninguno mostró un efecto clínicamente significativo sobre selinexor.

• Inductor potente de CYP3A4 y UGT: carbamazepina (hasta 300 mg dos veces al día) no causó una diferencia clínicamente significativa en la exposición a selinexor.
• Inhibidor potente de CYP3A4: claritromicina (500 mg dos veces al día durante 7 días) no causó una diferencia clínicamente significativa.
• Paracetamol: hasta 1.000 mg al día no causó una diferencia clínicamente significativa.
• Medicamentos que causan mareo o confusión: los pacientes no deben tomarlos sin consejo médico, porque selinexor puede causar por sí mismo estos efectos.
• Medicamentos de la combinación: las interacciones de bortezomib y dexametasona se describen en sus propias fichas técnicas.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Nexpovio es para uso por vía oral. El comprimido se traga entero con agua, aproximadamente a la misma hora cada día de administración. No debe triturarse, masticarse, romperse ni dividirse, para evitar el riesgo de irritación cutánea por el principio activo. Puede tomarse con o sin alimentos. Debe administrarse un tratamiento concomitante profiláctico con un antagonista de 5-HT3 y/u otros agentes antináuseas antes y durante el tratamiento.

Dosis recomendadas

• Con bortezomib y dexametasona (SVd), ciclo de 35 días: selinexor 100 mg por vía oral una vez por semana el día 1 de cada semana (la dosis no debe superar los 70 mg/m² por dosis); bortezomib 1,3 mg/m² por vía subcutánea una vez por semana el día 1 de cada semana durante 4 semanas, seguido de 1 semana de descanso; dexametasona 20 mg por vía oral dos veces por semana los días 1 y 2 de cada semana. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Con dexametasona (Sd): selinexor 80 mg por vía oral los días 1 y 3 de cada semana, con dexametasona 20 mg por vía oral los días 1 y 3 de cada semana. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Para las dosis y los cambios de dosis de bortezomib y dexametasona, consulte sus propias fichas técnicas.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Niveles de dosis de SVd: dosis inicial 100 mg una vez por semana; primera reducción 80 mg una vez por semana; segunda reducción 60 mg una vez por semana; tercera reducción 40 mg una vez por semana.
• Niveles de dosis de Sd: dosis inicial 80 mg los días 1 y 3 de cada semana (160 mg por semana); primera reducción 100 mg una vez por semana; segunda reducción 80 mg una vez por semana; tercera reducción 60 mg una vez por semana.
• Si los síntomas no se resuelven, debe suspenderse el tratamiento.
• La tabla 2 de la ficha técnica indica la actuación para cada reacción adversa según el grado (por ejemplo, un recuento de plaquetas de 25.000 a menos de 75.000/µl requiere una reducción de un nivel de dosis). Los recuentos sanguíneos, el sodio, el peso corporal y el estado nutricional se controlan con más frecuencia durante los dos primeros meses.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave; no hay datos en la enfermedad renal terminal ni en la hemodiálisis, por lo que no puede hacerse una recomendación de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total ≤1 vez el límite superior de la normalidad con AST superior a 1 vez, o bilirrubina superior a 1 hasta 1,5 veces con cualquier AST) o moderada (bilirrubina superior a 1,5 hasta 3 veces con cualquier AST). En la insuficiencia grave (bilirrubina superior a 3 veces con cualquier AST) la dosis inicial se reduce a 80 mg una vez por semana con SVd o a 100 mg una vez por semana con Sd; las dosis posteriores pueden aumentarse o reducirse según la seguridad y la tolerabilidad.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos.

Dosis omitida, retrasada o vomitada

Si se omite o se retrasa una dosis, o el paciente vomita después de una dosis, la dosis no se repite. La siguiente dosis se toma el siguiente día programado de forma habitual.

Medicamentos de la combinación

Antes de empezar, lea la ficha técnica de cada medicamento administrado con selinexor, incluidas sus advertencias, precauciones y tratamientos concomitantes recomendados.

Cuidados de soporte

Los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos y calorías durante todo el tratamiento; debe considerarse la hidratación intravenosa en quienes tengan riesgo de deshidratación. Antes y durante el tratamiento se administra profilaxis con un antagonista de 5-HT3 y/u otros agentes antináuseas.

Trombocitopenia y neutropenia

Se controla el hemograma completo al inicio, durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado, con más frecuencia durante los dos primeros meses. La trombocitopenia de grado 3/4 puede provocar hemorragia clínicamente significativa y, en casos raros, hemorragia potencialmente mortal; se vigila a los pacientes por si aparecen signos de hemorragia. Puede tratarse con interrupciones o modificaciones de la dosis y transfusiones de plaquetas. Se ha notificado neutropenia grave, en algunos casos con infección concurrente; se vigila a los pacientes por si aparecen signos de infección y pueden utilizarse factores estimulantes de colonias.

Toxicidad gastrointestinal, pérdida de peso y anorexia

Las náuseas, los vómitos y la diarrea pueden ser graves y precisar medicamentos antieméticos y antidiarreicos; los líquidos con electrolitos previenen la deshidratación en los pacientes en riesgo. Selinexor también puede causar pérdida de peso y anorexia: el peso corporal, el estado nutricional y el estado de volemia se controlan al inicio, durante el tratamiento y según esté indicado. Pueden ser necesarios una modificación de la dosis, estimulantes del apetito y una consulta nutricional.

Estado confusional y mareo

Los pacientes deben evitar las situaciones en las que el mareo o la confusión puedan suponer un problema y no deben tomar otros medicamentos que puedan causarlos sin consejo médico. No deben conducir ni manejar maquinaria pesada hasta que los síntomas se resuelvan.

Hiponatremia

El sodio se controla al inicio, durante el tratamiento y según esté indicado, con más frecuencia durante los dos primeros meses. El sodio se corrige en función de la hiperglucemia concurrente (glucosa sérica superior a 150 mg/dl) y de la paraproteína sérica elevada. La hiponatremia se trata según las guías médicas (cloruro de sodio intravenoso y/o comprimidos de sal, con revisión de la dieta) y puede requerir una interrupción o modificación de la dosis.

Catarata

Puede aparecer una catarata nueva o empeorar una existente. Puede realizarse un examen ocular según esté clínicamente indicado, y la catarata se trata según las guías médicas, incluida la cirugía si está justificada.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral. Los pacientes de alto riesgo se vigilan estrechamente y se trata sin demora según las guías institucionales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas o abstenerse de mantener relaciones sexuales durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis; se recomienda una prueba de embarazo antes de empezar. Las mujeres en edad fértil y los pacientes varones con capacidad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos eficaces, o abstenerse de la actividad sexual, durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron daño fetal. No se recomienda selinexor durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Si se produce un embarazo, se suspende selinexor de inmediato y se informa a la paciente del posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si selinexor o sus metabolitos pasan a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: según los hallazgos en animales, selinexor puede afectar a la fertilidad en mujeres y hombres.

Sodio

Cada comprimido de 20 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la conducción

Selinexor puede tener una influencia importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar fatiga, estado confusional y mareo, y los pacientes con estos síntomas no deben conducir ni utilizar máquinas.

Nexpovio no requiere condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se suministran en blísteres de PVC/PCTFE/PVC-aluminio, envasados en cajas interiores a prueba de niños (cuatro por caja exterior). Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

5 años.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Nexpovio es un comprimido que se toma por vía oral los días de administración, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.