Selineksor

Selineksor jest odwracalnym kowalencyjnym selektywnym inhibitorem eksportu jądrowego (SINE), który swoiście blokuje eksportynę 1 (XPO1). XPO1 jest głównym nośnikiem, który przenosi z jądra komórkowego wiele białek ładunkowych, między innymi białka supresorowe nowotworu, regulatory wzrostu oraz informacyjne RNA białek pobudzających wzrost (onkogennych). Zatrzymanie tych ładunków w jądrze działa przeciwko komórce nowotworowej.

Mechanizm działania

• Blokada XPO1: selineksor wiąże eksportynę 1 i uniemożliwia jej wynoszenie ładunku z jądra.
• Gromadzenie białek supresorowych nowotworu: białka supresorowe nowotworu gromadzą się w jądrze, co wstrzymuje cykl komórkowy, obniża poziom onkoprotein, takich jak c-Myc i cyklina D1, i prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych. Opisuje się także zatrzymanie w jądrze inhibitora NF-κB, z mniejszą aktywnością NF-κB.
• Działanie skojarzone: z deksametazonem i (lub) bortezomibem selineksor wykazywał synergistyczne działanie cytotoksyczne w szpiczaku mnogim in vitro oraz większą aktywność przeciwnowotworową w mysich modelach ksenoprzeszczepów, w tym w modelach opornych na inhibitory proteasomu.
• Elektrofizjologia serca: odstęp QTc badano po podaniu dawek wielokrotnych do 175 mg dwa razy w tygodniu u intensywnie wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Selineksor nie miał dużego wpływu (nie więcej niż 20 ms) przy dawce terapeutycznej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 4 godzin od podania doustnego. Posiłek wysokotłuszczowy (800–1000 kalorii, około połowy z tłuszczu) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję.
• Dystrybucja: w 95,0% wiąże się z białkami osocza ludzkiego; pozorna objętość dystrybucji około 133 l u pacjentów z nowotworami (analiza populacyjna).
• Metabolizm: przez CYP3A4, kilka UDP-glukuronozylotransferaz (UGT) i S-transferaz glutationowych (GST).
• Eliminacja: średni okres półtrwania 6–8 godzin po pojedynczej dawce 80 mg; pozorny całkowity klirens około 18,6 l/h u pacjentów z nowotworami.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (18–94 lata), płeć i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu. Czynność nerek, w tym ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), nie zmieniała ekspozycji. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu; w ciężkich zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 3-krotności górnej granicy normy) ekspozycja znormalizowana względem dawki była wyższa nawet o 32%.

Nexpovio jest wskazany do stosowania u dorosłych ze szpiczakiem mnogim:

• W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem: leczenie dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię.
• W skojarzeniu z deksametazonem: leczenie szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej cztery wcześniejsze terapie i u których choroba jest oporna na co najmniej dwa inhibitory proteasomu, dwa leki immunomodulujące i przeciwciało monoklonalne anty-CD38, oraz u których wykazano progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

• Nadwrażliwość na selineksor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Z bortezomibem i deksametazonem (SVd, 195 pacjentów) najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥30%) były małopłytkowość (62%), nudności (50%), zmęczenie (42%), niedokrwistość (37%), zmniejszony apetyt (35%), biegunka (33%) i neuropatia obwodowa (33%). Z deksametazonem (Sd, 214 pacjentów, w tym 83 z chorobą penta-oporną) były to nudności (75%), małopłytkowość (75%), zmęczenie (66%), niedokrwistość (60%), zmniejszony apetyt (56%), zmniejszenie masy ciała (49%), biegunka (47%), wymioty (43%), hiponatremia (40%), neutropenia (36%) i leukopenia (30%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥3%) były zapalenie płuc, zaćma, posocznica, biegunka, wymioty i niedokrwistość w schemacie SVd oraz zapalenie płuc, posocznica, małopłytkowość, ostre uszkodzenie nerek i niedokrwistość w schemacie Sd.

Z bortezomibem i deksametazonem (SVd)

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia (w tym neutropenia z gorączką), zmniejszony apetyt, bezsenność, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, zaćma, niewyraźne widzenie, kaszel, nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, zmęczenie, gorączka, astenia, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, leukopenia, limfopenia, hiponatremia, odwodnienie, hipokaliemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia, stan splątania, omdlenie, niepamięć (w tym zaburzenia pamięci), zaburzenia równowagi, dysgeuzja, ageuzja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, tachykardia, niedociśnienie, duszność, krwawienie z nosa, ból brzucha, niestrawność, suchość w ustach, wzdęcia, łysienie, poty nocne, świąd, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, ostre uszkodzenie nerek, ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, złe samopoczucie, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej, upadek, stłuczenie.

Z deksametazonem (Sd)

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, limfopenia, hiponatremia, odwodnienie, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipokaliemia, stan splątania, bezsenność, zawroty głowy, dysgeuzja, ból głowy, niewyraźne widzenie, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, zaparcie, zmęczenie, gorączka, astenia, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, bakteriemia, neutropenia z gorączką, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia, hiperamylazemia, hiperurykemia, hiperlipazemia, majaczenie, omamy, neuropatia obwodowa, omdlenie, ageuzja, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, zaćma, zaburzenia widzenia, tachykardia, niedociśnienie, niestrawność, suchość w ustach, dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia, łysienie, poty nocne, świąd, skurcze mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, ostre uszkodzenie nerek, ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, złe samopoczucie, zaburzenia chodu, dreszcze, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej i fosfatazy zasadowej, upadek.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół rozpadu guza, encefalopatia.

Małopłytkowość (czasem z ciężkim krwawieniem), neutropenia z zakażeniem, ciężkie nudności, wymioty i biegunka, hiponatremia, nowa lub nasilająca się zaćma oraz zespół rozpadu guza to działania niepożądane wymagające najbliższej obserwacji; patrz Specjalne ostrzeżenia.

Dostępnych jest niewiele danych dotyczących interakcji i żadne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na selineksor.

• Silny induktor CYP3A4 i UGT: karbamazepina (do 300 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na selineksor.
• Silny inhibitor CYP3A4: klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) nie powodowała klinicznie istotnej różnicy.
• Paracetamol: do 1000 mg na dobę nie powodowało klinicznie istotnej różnicy.
• Leki powodujące zawroty głowy lub splątanie: pacjenci nie powinni ich przyjmować bez porady lekarza, ponieważ selineksor sam może wywoływać te objawy.
• Leki stosowane w skojarzeniu: interakcje bortezomibu i deksametazonu opisano w ich własnych SmPC.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane pod nadzorem lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Nexpovio jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletkę połyka się w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze w każdym dniu dawkowania. Nie wolno jej kruszyć, żuć, łamać ani dzielić, aby uniknąć ryzyka podrażnienia skóry przez substancję czynną. Można ją przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Przed leczeniem i w jego trakcie należy zastosować profilaktyczne leczenie towarzyszące antagonistą receptora 5-HT3 i (lub) innymi lekami przeciw nudnościom.

Zalecane dawki

• Z bortezomibem i deksametazonem (SVd), cykl 35-dniowy: selineksor 100 mg doustnie raz w tygodniu w dniu 1. każdego tygodnia (dawka nie powinna przekraczać 70 mg/m² na dawkę); bortezomib 1,3 mg/m² podskórnie raz w tygodniu w dniu 1. każdego tygodnia przez 4 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy; deksametazon 20 mg doustnie dwa razy w tygodniu w dniach 1. i 2. każdego tygodnia. Leczenie trwa do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Z deksametazonem (Sd): selineksor 80 mg doustnie w dniach 1. i 3. każdego tygodnia, z deksametazonem 20 mg doustnie w dniach 1. i 3. każdego tygodnia. Leczenie trwa do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Informacje o dawkach i zmianach dawek bortezomibu i deksametazonu znajdują się w ich własnych SmPC.

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych

• Poziomy dawek SVd: dawka początkowa 100 mg raz w tygodniu; pierwsze zmniejszenie 80 mg raz w tygodniu; drugie zmniejszenie 60 mg raz w tygodniu; trzecie zmniejszenie 40 mg raz w tygodniu.
• Poziomy dawek Sd: dawka początkowa 80 mg w dniach 1. i 3. każdego tygodnia (160 mg tygodniowo); pierwsze zmniejszenie 100 mg raz w tygodniu; drugie zmniejszenie 80 mg raz w tygodniu; trzecie zmniejszenie 60 mg raz w tygodniu.
• Jeśli objawy nie ustąpią, leczenie należy przerwać.
• Tabela 2 w SmPC podaje postępowanie przy każdym działaniu niepożądanym według stopnia nasilenia (na przykład liczba płytek krwi od 25 000 do mniej niż 75 000/µl wymaga zmniejszenia dawki o jeden poziom). Morfologię krwi, stężenie sodu, masę ciała i stan odżywienia kontroluje się częściej w pierwszych dwóch miesiącach.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach; brak danych w schyłkowej niewydolności nerek lub u pacjentów hemodializowanych, dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita ≤1-krotność górnej granicy normy przy AspAT powyżej 1-krotności lub bilirubina powyżej 1- do 1,5-krotności przy dowolnej AspAT) ani w umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina powyżej 1,5- do 3-krotności przy dowolnej AspAT). W ciężkich zaburzeniach (bilirubina powyżej 3-krotności przy dowolnej AspAT) dawkę początkową zmniejsza się do 80 mg raz w tygodniu w SVd lub 100 mg raz w tygodniu w Sd; kolejne dawki można zwiększać lub zmniejszać zależnie od bezpieczeństwa i tolerancji.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak danych.

Pominięta, opóźniona lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka zostanie pominięta lub opóźniona albo pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, dawki nie powtarza się. Następną dawkę przyjmuje się w następnym zaplanowanym dniu.

Leki stosowane w skojarzeniu

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z SmPC każdego leku podawanego z selineksorem, w tym z jego ostrzeżeniami, środkami ostrożności i zalecanym leczeniem towarzyszącym.

Leczenie wspomagające

Pacjenci powinni przez cały czas leczenia utrzymywać odpowiednią podaż płynów i kalorii; u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy rozważyć nawadnianie dożylne. Profilaktykę antagonistą receptora 5-HT3 i (lub) innymi lekami przeciw nudnościom stosuje się przed leczeniem i w jego trakcie.

Małopłytkowość i neutropenia

Pełną morfologię krwi kontroluje się na początku, w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, częściej w pierwszych dwóch miesiącach. Małopłytkowość stopnia 3./4. może prowadzić do klinicznie istotnego krwawienia, a w rzadkich przypadkach do potencjalnie śmiertelnego krwotoku; pacjentów obserwuje się pod kątem objawów krwawienia. Można ją opanować przez przerwanie lub modyfikację dawki oraz przetoczenia płytek krwi. Zgłaszano ciężką neutropenię, w kilku przypadkach z jednoczesnym zakażeniem; pacjentów obserwuje się pod kątem objawów zakażenia i można stosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa, utrata masy ciała i jadłowstręt

Nudności, wymioty i biegunka mogą być ciężkie i mogą wymagać leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych; płyny z elektrolitami zapobiegają odwodnieniu u pacjentów zagrożonych. Selineksor może również powodować utratę masy ciała i jadłowstręt: masę ciała, stan odżywienia i stan nawodnienia kontroluje się na początku, w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami. Może być konieczna modyfikacja dawki, leki pobudzające apetyt i konsultacja dietetyczna.

Stan splątania i zawroty głowy

Pacjenci powinni unikać sytuacji, w których zawroty głowy lub splątanie mogłyby stanowić problem, i nie powinni przyjmować innych leków, które mogą je powodować, bez porady lekarza. Nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Hiponatremia

Stężenie sodu kontroluje się na początku, w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami, częściej w pierwszych dwóch miesiącach. Stężenie sodu koryguje się z uwzględnieniem współistniejącej hiperglikemii (stężenie glukozy w surowicy powyżej 150 mg/dl) i wysokiego stężenia paraproteiny w surowicy. Hiponatremię leczy się zgodnie z wytycznymi medycznymi (dożylny chlorek sodu i (lub) tabletki soli, z przeglądem diety) i może ona wymagać przerwania lub modyfikacji dawki.

Zaćma

Może wystąpić nowa zaćma lub nasilenie istniejącej. Badanie okulistyczne można wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a zaćmę leczy się zgodnie z wytycznymi medycznymi, w tym operacyjnie, jeśli jest to uzasadnione.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano zespół rozpadu guza. Pacjentów z wysokim ryzykiem ściśle się monitoruje, a zespół leczy się niezwłocznie zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę lub powstrzymać się od współżycia płciowego w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki; przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję lub powstrzymać się od aktywności seksualnej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód. Selineksoru nie zaleca się w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W przypadku zajścia w ciążę selineksor odstawia się natychmiast, a pacjentkę informuje się o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy selineksor lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. W trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: na podstawie wyników badań na zwierzętach selineksor może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn.

Sód

Każda tabletka 20 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy, że lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Selineksor może mieć duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zmęczenie, stan splątania i zawroty głowy, a pacjenci z tymi objawami nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Nexpovio nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Tabletki dostarczane są w blistrach z PVC/PCTFE/PVC-aluminium, zapakowanych w wewnętrzne kartoniki zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci (po cztery w kartoniku zewnętrznym). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

5 lat.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie jest rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Nexpovio to tabletka przyjmowana doustnie w dniach dawkowania, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go placówce na podstawie recepty.