Селинексор

Селинексор — обратимый ковалентный селективный ингибитор ядерного экспорта (SINE), который специфически блокирует экспортин 1 (XPO1). XPO1 — основной переносчик, выводящий из клеточного ядра многие белки-грузы, в том числе белки-супрессоры опухолей, регуляторы роста и матричные РНК белков, стимулирующих рост (онкогенных). Удержание этих грузов в ядре действует против опухолевой клетки.

Механизм действия

• Блокада XPO1: селинексор связывается с экспортином 1 и не позволяет ему выводить свои грузы из ядра.
• Накопление супрессоров опухолей: белки-супрессоры опухолей накапливаются в ядре, что останавливает клеточный цикл, снижает уровень онкобелков, таких как c-Myc и циклин D1, и приводит к апоптозу раковых клеток. Описано также ядерное удержание ингибитора NF-κB со снижением активности NF-κB.
• Эффект комбинации: в сочетании с дексаметазоном и (или) бортезомибом селинексор оказывал синергичное цитотоксическое действие при множественной миеломе in vitro и более выраженную противоопухолевую активность в ксенотрансплантатных моделях у мышей, в том числе в моделях, устойчивых к ингибиторам протеасом.
• Электрофизиология сердца: интервал QTc изучали при многократном приёме доз до 175 мг два раза в неделю у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших интенсивное предшествующее лечение. Селинексор не оказывал значительного влияния (не более 20 мс) при терапевтической дозе.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальная концентрация в плазме достигается в течение 4 часов после приёма внутрь. Приём пищи с высоким содержанием жиров (800–1 000 калорий, около половины — за счёт жиров) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию.
• Распределение: 95,0 % связывается с белками плазмы человека; кажущийся объём распределения около 133 л у онкологических пациентов (популяционный анализ).
• Метаболизм: с участием CYP3A4, нескольких УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) и глутатион-S-трансфераз (GST).
• Выведение: средний период полувыведения 6–8 часов после однократной дозы 80 мг; кажущийся общий клиренс около 18,6 л/ч у онкологических пациентов.
• Особые группы пациентов: возраст (18–94 года), пол и раса не оказывали клинически значимого влияния. Функция почек, включая тяжёлое нарушение (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), не изменяла экспозицию. Нарушение функции печени лёгкой и средней степени не оказывало клинически значимого влияния; при тяжёлом нарушении (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) экспозиция, нормализованная по дозе, была выше до 32 %.

Nexpovio показан взрослым с множественной миеломой:

• В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном: лечение взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших как минимум одну предшествующую терапию.
• В сочетании с дексаметазоном: лечение множественной миеломы у взрослых пациентов, получивших как минимум четыре предшествующие терапии, у которых заболевание рефрактерно как минимум к двум ингибиторам протеасом, двум иммуномодулирующим препаратам и моноклональному антителу к CD38 и у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

• Гиперчувствительность к селинексору или к любому из вспомогательных веществ.

В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном (SVd, 195 пациентов) наиболее частыми реакциями (≥30 %) были тромбоцитопения (62 %), тошнота (50 %), утомляемость (42 %), анемия (37 %), снижение аппетита (35 %), диарея (33 %) и периферическая нейропатия (33 %). В сочетании с дексаметазоном (Sd, 214 пациентов, из них 83 с пентарефрактерным заболеванием) ими были тошнота (75 %), тромбоцитопения (75 %), утомляемость (66 %), анемия (60 %), снижение аппетита (56 %), снижение массы тела (49 %), диарея (47 %), рвота (43 %), гипонатриемия (40 %), нейтропения (36 %) и лейкопения (30 %). Наиболее часто сообщавшимися серьёзными реакциями (≥3 %) были пневмония, катаракта, сепсис, диарея, рвота и анемия при SVd, а также пневмония, сепсис, тромбоцитопения, острое повреждение почек и анемия при Sd.

В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном (SVd)

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, тромбоцитопения, анемия, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), снижение аппетита, бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, головная боль, катаракта, нечёткость зрения, кашель, тошнота, диарея, рвота, запор, утомляемость, лихорадка, астения, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, инфекция нижних дыхательных путей, лейкопения, лимфопения, гипонатриемия, обезвоживание, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, спутанность сознания, обморок, амнезия (включая нарушение памяти), нарушение равновесия, дисгевзия, агевзия, вертиго, тахикардия, артериальная гипотензия, одышка, носовое кровотечение, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, алопеция, ночная потливость, зуд, повышение уровня креатинина в крови, острое повреждение почек, ухудшение общего физического состояния, недомогание, повышение активности АСТ и АЛТ, падение, ушиб.

В сочетании с дексаметазоном (Sd)

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфопения, гипонатриемия, обезвоживание, снижение аппетита, гипергликемия, гипокалиемия, спутанность сознания, бессонница, головокружение, дисгевзия, головная боль, нечёткость зрения, одышка, носовое кровотечение, кашель, тошнота, диарея, рвота, боль в животе, запор, утомляемость, лихорадка, астения, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, бактериемия, фебрильная нейтропения, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперамилаземия, гиперурикемия, гиперлипаземия, делирий, галлюцинации, периферическая нейропатия, обморок, агевзия, расстройство вкуса, нарушение равновесия, когнитивное расстройство, нарушение внимания, нарушение памяти, катаракта, нарушение зрения, тахикардия, артериальная гипотензия, диспепсия, сухость во рту, дискомфорт в животе, метеоризм, алопеция, ночная потливость, зуд, мышечные спазмы, повышение уровня креатинина в крови, острое повреждение почек, ухудшение общего физического состояния, недомогание, нарушение походки, озноб, повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, падение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром лизиса опухоли, энцефалопатия.

Тромбоцитопения (иногда с тяжёлым кровотечением), нейтропения с инфекцией, тяжёлые тошнота, рвота и диарея, гипонатриемия, впервые возникшая или усугубляющаяся катаракта и синдром лизиса опухоли — это реакции, за которыми необходимо наблюдать наиболее тщательно; см. Особые указания.

Данных о взаимодействиях мало, и ни одно из них не показало клинически значимого влияния на селинексор.

• Сильный индуктор CYP3A4 и UGT: карбамазепин (до 300 мг два раза в сутки) не вызывал клинически значимой разницы в экспозиции селинексора.
• Сильный ингибитор CYP3A4: кларитромицин (500 мг два раза в сутки в течение 7 дней) не вызывал клинически значимой разницы.
• Парацетамол: до 1 000 мг в сутки не вызывал клинически значимой разницы.
• Препараты, вызывающие головокружение или спутанность сознания: пациентам не следует принимать их без консультации врача, поскольку селинексор сам может вызывать эти эффекты.
• Препараты комбинации: взаимодействия бортезомиба и дексаметазона описаны в их собственных SmPC.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Nexpovio предназначен для приёма внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время в каждый день приёма. Её нельзя измельчать, разжёвывать, ломать или делить, чтобы избежать риска раздражения кожи действующим веществом. Её можно принимать независимо от приёма пищи. Сопутствующее профилактическое лечение антагонистом 5-HT3-рецепторов и (или) другими средствами против тошноты следует проводить до и во время лечения.

Рекомендуемые дозы

• В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном (SVd), 35-дневный цикл: селинексор 100 мг внутрь один раз в неделю в день 1 каждой недели (доза не должна превышать 70 мг/м² за один приём); бортезомиб 1,3 мг/м² подкожно один раз в неделю в день 1 каждой недели в течение 4 недель, затем 1 неделя перерыва; дексаметазон 20 мг внутрь два раза в неделю в дни 1 и 2 каждой недели. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• В сочетании с дексаметазоном (Sd): селинексор 80 мг внутрь в дни 1 и 3 каждой недели вместе с дексаметазоном 20 мг внутрь в дни 1 и 3 каждой недели. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Дозы бортезомиба и дексаметазона и их изменение см. в их собственных SmPC.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Уровни доз SVd: начальная доза 100 мг один раз в неделю; первое снижение — 80 мг один раз в неделю; второе снижение — 60 мг один раз в неделю; третье снижение — 40 мг один раз в неделю.
• Уровни доз Sd: начальная доза 80 мг в дни 1 и 3 каждой недели (160 мг в неделю); первое снижение — 100 мг один раз в неделю; второе снижение — 80 мг один раз в неделю; третье снижение — 60 мг один раз в неделю.
• Если симптомы не проходят, лечение следует прекратить.
• В таблице 2 SmPC указаны действия при каждой нежелательной реакции в зависимости от степени (например, при количестве тромбоцитов от 25 000 до менее 75 000/мкл требуется снижение на один уровень дозы). Показатели крови, уровень натрия, массу тела и нутритивный статус проверяют чаще в первые два месяца.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекции не требуется при лёгком, среднем и тяжёлом нарушении; данных при терминальной стадии почечной недостаточности и при гемодиализе нет, поэтому рекомендации по дозе дать нельзя.
• Нарушение функции печени: коррекции не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин ≤1 × верхней границы нормы при АСТ выше 1 × верхней границы нормы либо билирубин выше 1 до 1,5 × верхней границы нормы при любой АСТ) или нарушении средней степени (билирубин выше 1,5 до 3 × верхней границы нормы при любой АСТ). При тяжёлом нарушении (билирубин выше 3 × верхней границы нормы при любой АСТ) начальную дозу снижают до 80 мг один раз в неделю при SVd или 100 мг один раз в неделю при Sd; последующие дозы можно повышать или снижать в зависимости от безопасности и переносимости.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная, отсроченная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена или отсрочена либо у пациента возникла рвота после приёма дозы, дозу не повторяют. Следующую дозу принимают в следующий запланированный по графику день.

Препараты комбинации

Перед началом лечения следует прочитать SmPC каждого препарата, назначаемого вместе с селинексором, включая его предупреждения, меры предосторожности и рекомендуемое сопутствующее лечение.

Поддерживающая терапия

Пациенты должны поддерживать достаточное потребление жидкости и калорий на протяжении всего лечения; для пациентов с риском обезвоживания следует рассмотреть внутривенную гидратацию. Профилактику антагонистом 5-HT3-рецепторов и (или) другими средствами против тошноты проводят до и во время лечения.

Тромбоцитопения и нейтропения

Общий анализ крови проверяют исходно, во время лечения и по клиническим показаниям, чаще — в первые два месяца. Тромбоцитопения 3/4 степени может приводить к клинически значимому кровотечению и в редких случаях — к потенциально смертельному кровоизлиянию; за пациентами наблюдают для выявления признаков кровотечения. Её можно контролировать прерыванием или изменением дозы и переливанием тромбоцитов. Сообщалось о тяжёлой нейтропении, в нескольких случаях с сопутствующей инфекцией; за пациентами наблюдают для выявления признаков инфекции, могут применяться колониестимулирующие факторы.

Желудочно-кишечная токсичность, снижение массы тела и анорексия

Тошнота, рвота и диарея могут быть тяжёлыми и требовать применения противорвотных и противодиарейных средств; жидкости с электролитами предотвращают обезвоживание у пациентов группы риска. Селинексор может также вызывать снижение массы тела и анорексию: массу тела, нутритивный статус и объём жидкости проверяют исходно, во время лечения и по показаниям. Может потребоваться изменение дозы, средства, стимулирующие аппетит, и консультация диетолога.

Спутанность сознания и головокружение

Пациентам следует избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие препараты, способные их вызывать, без консультации врача. Им не следует водить транспортные средства и управлять тяжёлыми механизмами, пока симптомы не пройдут.

Гипонатриемия

Уровень натрия проверяют исходно, во время лечения и по показаниям, чаще — в первые два месяца. Уровень натрия корректируют с учётом сопутствующей гипергликемии (глюкоза в сыворотке выше 150 мг/дл) и высокого уровня парапротеина в сыворотке. Гипонатриемию лечат в соответствии с медицинскими руководствами (внутривенное введение натрия хлорида и (или) таблетки соли, с пересмотром диеты); она может потребовать прерывания или изменения дозы.

Катаракта

Может возникнуть новая катаракта или усугубиться имеющаяся. Осмотр глаз можно проводить по клиническим показаниям, а катаракту лечат в соответствии с медицинскими руководствами, включая хирургическое лечение, если оно оправдано.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли. За пациентами с высоким риском внимательно наблюдают, и его немедленно лечат в соответствии с руководствами учреждения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности или воздерживаться от половых контактов во время лечения и не менее 1 недели после последней дозы; перед началом лечения рекомендуется тест на беременность. Женщины с детородным потенциалом и пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию или воздерживаться от сексуальной активности во время лечения и не менее 1 недели после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет; исследования на животных выявили вред для плода. Селинексор не рекомендуется во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. Если наступает беременность, селинексор немедленно отменяют, а пациентку информируют о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли селинексор или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 1 неделю после последней дозы.
• Фертильность: на основании данных, полученных на животных, селинексор может нарушать фертильность у женщин и мужчин.

Натрий

Каждая таблетка 20 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Селинексор может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Он может вызывать утомляемость, спутанность сознания и головокружение, и пациентам с этими симптомами не следует водить транспортные средства или управлять механизмами.

Для Nexpovio особых условий хранения не требуется. Таблетки поставляются в блистерах из ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ–алюминий, упакованных во внутренние картонные коробки с защитой от вскрытия детьми (по четыре в наружной картонной коробке). Не все размеры упаковок могут быть в продаже.

5 лет.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения множественной миеломы. Nexpovio представляет собой таблетку для приёма внутрь в дни дозирования, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.