Sélinexor

Le sélinexor est un inhibiteur sélectif de l’export nucléaire (SINE) covalent réversible qui bloque spécifiquement l’exportine 1 (XPO1). XPO1 est le principal transporteur qui fait sortir du noyau cellulaire de nombreuses protéines cargo, parmi lesquelles des protéines suppresseurs de tumeurs, des régulateurs de la croissance et les ARN messagers de protéines favorisant la croissance (oncogéniques). Le maintien de ces cargos dans le noyau agit contre la cellule tumorale.

Mécanisme d’action

• Blocage de XPO1 : le sélinexor se lie à l’exportine 1 et l’empêche de faire sortir ses cargos du noyau.
• Accumulation de suppresseurs de tumeurs : les protéines suppresseurs de tumeurs s’accumulent dans le noyau, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire, diminue les oncoprotéines telles que c-Myc et la cycline D1 et conduit à l’apoptose des cellules cancéreuses. La rétention nucléaire de l’inhibiteur de NF-κB, avec une moindre activité de NF-κB, est également décrite.
• Effet de l’association : avec la dexaméthasone et/ou le bortézomib, le sélinexor a eu des effets cytotoxiques synergiques dans le myélome multiple in vitro et une activité antitumorale plus importante dans des modèles de xénogreffe chez la souris, y compris des modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
• Électrophysiologie cardiaque : l’intervalle QTc a été étudié avec des doses multiples allant jusqu’à 175 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’hémopathies malignes lourdement prétraités. Le sélinexor n’a pas eu d’effet important (pas plus de 20 ms) à la dose thérapeutique.

Pharmacocinétique

• Absorption : la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 4 heures suivant une dose orale. Un repas riche en graisses (800–1 000 calories, dont environ la moitié provenant des graisses) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition.
• Distribution : 95,0 % liés aux protéines plasmatiques humaines ; volume de distribution apparent d’environ 133 l chez les patients atteints de cancer (analyse de population).
• Métabolisme : par le CYP3A4, plusieurs UDP-glucuronosyltransférases (UGT) et glutathion S-transférases (GST).
• Élimination : demi-vie moyenne de 6–8 heures après une dose unique de 80 mg ; clairance totale apparente d’environ 18,6 l/h chez les patients atteints de cancer.
• Populations particulières : l’âge (18–94 ans), le sexe et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif. La fonction rénale, y compris l’insuffisance sévère (clairance de la créatinine 15–29 ml/min), n’a pas modifié l’exposition. L’insuffisance hépatique légère et modérée n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent ; dans l’insuffisance sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale), l’exposition normalisée par la dose était jusqu’à 32 % plus élevée.

Nexpovio est indiqué chez l’adulte atteint de myélome multiple :

• En association au bortézomib et à la dexaméthasone : traitement des patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• En association à la dexaméthasone : traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant reçu au moins quatre traitements antérieurs, dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux agents immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38, et qui ont présenté une progression de la maladie lors du dernier traitement.

• Hypersensibilité au sélinexor ou à l’un des excipients.

Avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd, 195 patients), les réactions les plus fréquentes (≥30 %) étaient la thrombopénie (62 %), les nausées (50 %), la fatigue (42 %), l’anémie (37 %), la diminution de l’appétit (35 %), la diarrhée (33 %) et la neuropathie périphérique (33 %). Avec la dexaméthasone (Sd, 214 patients, dont 83 atteints d’une maladie penta-réfractaire), il s’agissait des nausées (75 %), de la thrombopénie (75 %), de la fatigue (66 %), de l’anémie (60 %), de la diminution de l’appétit (56 %), de la diminution du poids (49 %), de la diarrhée (47 %), des vomissements (43 %), de l’hyponatrémie (40 %), de la neutropénie (36 %) et de la leucopénie (30 %). Les réactions graves les plus fréquemment rapportées (≥3 %) étaient la pneumonie, la cataracte, le sepsis, la diarrhée, les vomissements et l’anémie avec SVd, et la pneumonie, le sepsis, la thrombopénie, l’atteinte rénale aiguë et l’anémie avec Sd.

Avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinopharyngite, thrombopénie, anémie, neutropénie (y compris neutropénie fébrile), diminution de l’appétit, insomnie, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses, céphalées, cataracte, vision floue, toux, nausées, diarrhée, vomissements, constipation, fatigue, pyrexie, asthénie, diminution du poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection des voies respiratoires inférieures, leucopénie, lymphopénie, hyponatrémie, déshydratation, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, état confusionnel, syncope, amnésie (y compris altération de la mémoire), trouble de l’équilibre, dysgueusie, agueusie, vertiges, tachycardie, hypotension, dyspnée, épistaxis, douleur abdominale, dyspepsie, sécheresse buccale, flatulence, alopécie, sueurs nocturnes, prurit, augmentation de la créatinine sanguine, atteinte rénale aiguë, altération de l’état général, malaise, augmentation des aspartate et alanine aminotransférases, chute, contusion.

Avec la dexaméthasone (Sd)

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, thrombopénie, anémie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, hyponatrémie, déshydratation, diminution de l’appétit, hyperglycémie, hypokaliémie, état confusionnel, insomnie, sensations vertigineuses, dysgueusie, céphalées, vision floue, dyspnée, épistaxis, toux, nausées, diarrhée, vomissements, douleur abdominale, constipation, fatigue, pyrexie, asthénie, diminution du poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, bactériémie, neutropénie fébrile, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyperamylasémie, hyperuricémie, hyperlipasémie, delirium, hallucination, neuropathie périphérique, syncope, agueusie, trouble du goût, trouble de l’équilibre, trouble cognitif, trouble de l’attention, altération de la mémoire, cataracte, déficience visuelle, tachycardie, hypotension, dyspepsie, sécheresse buccale, gêne abdominale, flatulence, alopécie, sueurs nocturnes, prurit, spasmes musculaires, augmentation de la créatinine sanguine, atteinte rénale aiguë, altération de l’état général, malaise, trouble de la marche, frissons, augmentation de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase et des phosphatases alcalines, chute.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome de lyse tumorale, encéphalopathie.

La thrombopénie (parfois avec des saignements graves), la neutropénie avec infection, les nausées, vomissements et diarrhées sévères, l’hyponatrémie, la cataracte nouvelle ou aggravée et le syndrome de lyse tumorale sont les réactions à surveiller le plus attentivement ; voir Précautions particulières.

Peu de données d’interaction sont disponibles, et aucune n’a montré d’effet cliniquement significatif sur le sélinexor.

• Inducteur puissant du CYP3A4 et de l’UGT : la carbamazépine (jusqu’à 300 mg deux fois par jour) n’a pas entraîné de différence cliniquement significative de l’exposition au sélinexor.
• Inhibiteur puissant du CYP3A4 : la clarithromycine (500 mg deux fois par jour pendant 7 jours) n’a pas entraîné de différence cliniquement significative.
• Paracétamol : jusqu’à 1 000 mg par jour n’ont pas entraîné de différence cliniquement significative.
• Médicaments provoquant des sensations vertigineuses ou une confusion : les patients ne doivent pas les prendre sans avis médical, car le sélinexor peut lui-même provoquer ces effets.
• Médicaments associés : les interactions du bortézomib et de la dexaméthasone sont décrites dans leurs propres RCP.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré et surveillé sous la supervision de médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple. Nexpovio est destiné à la voie orale. Le comprimé est avalé entier avec de l’eau, à peu près à la même heure chaque jour de prise. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé ni divisé, afin d’éviter le risque d’irritation cutanée due à la substance active. Il peut être pris pendant ou en dehors des repas. Un traitement concomitant prophylactique par un antagoniste de la 5-HT3 et/ou d’autres antinauséeux doit être administré avant et pendant le traitement.

Doses recommandées

• Avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd), cycle de 35 jours : sélinexor 100 mg par voie orale une fois par semaine le jour 1 de chaque semaine (la dose ne doit pas dépasser 70 mg/m² par dose) ; bortézomib 1,3 mg/m² par voie sous-cutanée une fois par semaine le jour 1 de chaque semaine pendant 4 semaines, suivies de 1 semaine d’arrêt ; dexaméthasone 20 mg par voie orale deux fois par semaine les jours 1 et 2 de chaque semaine. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Avec la dexaméthasone (Sd) : sélinexor 80 mg par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, avec la dexaméthasone 20 mg par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Pour les doses et les modifications de dose du bortézomib et de la dexaméthasone, voir leurs propres RCP.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de dose SVd : dose initiale 100 mg une fois par semaine ; première réduction 80 mg une fois par semaine ; deuxième réduction 60 mg une fois par semaine ; troisième réduction 40 mg une fois par semaine.
• Paliers de dose Sd : dose initiale 80 mg les jours 1 et 3 de chaque semaine (160 mg par semaine) ; première réduction 100 mg une fois par semaine ; deuxième réduction 80 mg une fois par semaine ; troisième réduction 60 mg une fois par semaine.
• Si les symptômes ne disparaissent pas, le traitement doit être arrêté.
• Le tableau 2 du RCP indique la conduite à tenir pour chaque effet indésirable selon le grade (par exemple, une numération plaquettaire de 25 000 à moins de 75 000/µl impose une réduction d’un palier de dose). Les numérations sanguines, le sodium, le poids corporel et l’état nutritionnel sont contrôlés plus souvent au cours des deux premiers mois.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose chez les patients de plus de 65 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère ; pas de données en cas d’insuffisance rénale terminale ou d’hémodialyse, donc aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale ≤1 fois la limite supérieure de la normale avec ASAT supérieure à 1 fois, ou bilirubine supérieure à 1 jusqu’à 1,5 fois avec n’importe quelle ASAT) ou modérée (bilirubine supérieure à 1,5 jusqu’à 3 fois avec n’importe quelle ASAT). En cas d’insuffisance sévère (bilirubine supérieure à 3 fois avec n’importe quelle ASAT), la dose initiale est réduite à 80 mg une fois par semaine avec SVd ou à 100 mg une fois par semaine avec Sd ; les doses suivantes peuvent être augmentées ou diminuées selon la sécurité et la tolérance.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée.

Dose oubliée, retardée ou vomie

Si une dose est oubliée ou retardée, ou si le patient vomit après une dose, la dose n’est pas répétée. La dose suivante est prise le prochain jour prévu habituellement.

Médicaments associés

Avant de commencer, lire le RCP de chaque médicament administré avec le sélinexor, y compris ses mises en garde, ses précautions d’emploi et les traitements concomitants recommandés.

Traitement de soutien

Les patients doivent maintenir un apport hydrique et calorique adéquat pendant tout le traitement ; une hydratation par voie intraveineuse doit être envisagée chez ceux qui risquent une déshydratation. Une prophylaxie par un antagoniste de la 5-HT3 et/ou d’autres antinauséeux est administrée avant et pendant le traitement.

Thrombopénie et neutropénie

La numération formule sanguine complète est contrôlée à l’inclusion, pendant le traitement et selon l’indication clinique, plus souvent au cours des deux premiers mois. Une thrombopénie de grade 3/4 peut entraîner des saignements cliniquement significatifs et, dans de rares cas, une hémorragie potentiellement fatale ; les patients sont surveillés à la recherche de signes de saignement. Elle peut être prise en charge par des interruptions ou des modifications de dose et des transfusions de plaquettes. Une neutropénie sévère a été rapportée, dans quelques cas avec une infection concomitante ; les patients sont surveillés à la recherche de signes d’infection et des facteurs de stimulation des colonies peuvent être utilisés.

Toxicité gastro-intestinale, perte de poids et anorexie

Les nausées, vomissements et diarrhées peuvent être sévères et nécessiter des médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques ; des liquides contenant des électrolytes préviennent la déshydratation chez les patients à risque. Le sélinexor peut aussi provoquer une perte de poids et une anorexie : le poids corporel, l’état nutritionnel et l’état volumique sont contrôlés à l’inclusion, pendant le traitement et selon l’indication. Une modification de la dose, des stimulants de l’appétit et une consultation nutritionnelle peuvent être nécessaires.

État confusionnel et sensations vertigineuses

Les patients doivent éviter les situations où des sensations vertigineuses ou une confusion pourraient poser problème et ne doivent pas prendre sans avis médical d’autres médicaments susceptibles de les provoquer. Ils ne doivent pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les symptômes n’ont pas disparu.

Hyponatrémie

Le taux de sodium est contrôlé à l’inclusion, pendant le traitement et selon l’indication, plus souvent au cours des deux premiers mois. Le sodium est corrigé en fonction d’une hyperglycémie concomitante (glycémie sérique supérieure à 150 mg/dl) et d’une paraprotéine sérique élevée. L’hyponatrémie est traitée conformément aux recommandations médicales (chlorure de sodium par voie intraveineuse et/ou comprimés de sel, avec révision de l’alimentation) et peut nécessiter une interruption ou une modification de la dose.

Cataracte

Une cataracte nouvelle ou aggravée peut survenir. Un examen oculaire peut être réalisé selon l’indication clinique, et la cataracte est traitée conformément aux recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est justifiée.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté. Les patients à haut risque sont étroitement surveillés et il est traité sans délai conformément aux recommandations de l’établissement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes ou s’abstenir de rapports sexuels pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose ; un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, ou s’abstenir de toute activité sexuelle, pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Grossesse : pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité fœtale. Le sélinexor n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une grossesse survient, le sélinexor est arrêté immédiatement et la patiente est informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le sélinexor ou ses métabolites passent dans le lait maternel et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : d’après les résultats chez l’animal, le sélinexor peut altérer la fertilité chez les femmes et les hommes.

Sodium

Chaque comprimé de 20 mg contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite de véhicules

Le sélinexor peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer une fatigue, un état confusionnel et des sensations vertigineuses, et les patients présentant ces symptômes ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Nexpovio ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés sont présentés en plaquettes PVC/PCTFE/PVC-aluminium, conditionnées dans des étuis intérieurs à l’épreuve des enfants (quatre par étui extérieur). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge du myélome multiple. Nexpovio est un comprimé pris par voie orale les jours de prise ; il est donc délivré au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.