Селінексор

Селінексор — оборотний ковалентний селективний інгібітор ядерного експорту (SINE), який специфічно блокує експортин 1 (XPO1). XPO1 — основний переносник, що виводить із клітинного ядра багато білків-вантажів, зокрема білки-супресори пухлин, регулятори росту та матричні РНК білків, що стимулюють ріст (онкогенних). Утримання цих вантажів у ядрі діє проти пухлинної клітини.

Механізм дії

• Блокада XPO1: селінексор зв’язується з експортином 1 і не дає йому виводити свої вантажі з ядра.
• Накопичення супресорів пухлин: білки-супресори пухлин накопичуються в ядрі, що зупиняє клітинний цикл, знижує рівень онкобілків, таких як c-Myc і циклін D1, та призводить до апоптозу ракових клітин. Описано також ядерне утримання інгібітора NF-κB зі зниженням активності NF-κB.
• Ефект комбінації: у поєднанні з дексаметазоном і (або) бортезомібом селінексор мав синергічну цитотоксичну дію при множинній мієломі in vitro та вищу протипухлинну активність у ксенотрансплантатних моделях на мишах, зокрема в моделях, стійких до інгібіторів протеасом.
• Електрофізіологія серця: інтервал QTc вивчали при багаторазовому прийомі доз до 175 мг двічі на тиждень у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували інтенсивне попереднє лікування. Селінексор не мав значного впливу (не більше 20 мс) при терапевтичній дозі.

Фармакокінетика

• Всмоктування: максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 4 годин після прийому внутрішньо. Прийом їжі з високим вмістом жирів (800–1 000 калорій, приблизно половина — за рахунок жирів) не мав клінічно значущого впливу на експозицію.
• Розподіл: 95,0 % зв’язується з білками плазми людини; уявний об’єм розподілу близько 133 л в онкологічних пацієнтів (популяційний аналіз).
• Метаболізм: за участю CYP3A4, кількох УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) і глутатіон-S-трансфераз (GST).
• Виведення: середній період напіввиведення 6–8 годин після одноразової дози 80 мг; уявний загальний кліренс близько 18,6 л/год в онкологічних пацієнтів.
• Особливі групи пацієнтів: вік (18–94 роки), стать і раса не мали клінічно значущого впливу. Функція нирок, зокрема тяжке порушення (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв), не змінювала експозицію. Порушення функції печінки легкого та середнього ступеня не мало клінічно значущого впливу; при тяжкому порушенні (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) експозиція, нормалізована за дозою, була вищою до 32 %.

Nexpovio показаний дорослим із множинною мієломою:

• У поєднанні з бортезомібом і дексаметазоном: лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали щонайменше одну попередню терапію.
• У поєднанні з дексаметазоном: лікування множинної мієломи в дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше чотири попередні терапії, у яких захворювання рефрактерне щонайменше до двох інгібіторів протеасом, двох імуномодулюючих засобів і моноклонального антитіла до CD38 та в яких відзначено прогресування захворювання на тлі останньої терапії.

• Підвищена чутливість до селінексору або до будь-якої з допоміжних речовин.

У поєднанні з бортезомібом і дексаметазоном (SVd, 195 пацієнтів) найчастішими реакціями (≥30 %) були тромбоцитопенія (62 %), нудота (50 %), втома (42 %), анемія (37 %), зниження апетиту (35 %), діарея (33 %) і периферична нейропатія (33 %). У поєднанні з дексаметазоном (Sd, 214 пацієнтів, з них 83 з пентарефрактерним захворюванням) ними були нудота (75 %), тромбоцитопенія (75 %), втома (66 %), анемія (60 %), зниження апетиту (56 %), зниження маси тіла (49 %), діарея (47 %), блювання (43 %), гіпонатріємія (40 %), нейтропенія (36 %) і лейкопенія (30 %). Найчастішими серйозними реакціями, про які повідомлялося (≥3 %), були пневмонія, катаракта, сепсис, діарея, блювання та анемія при SVd, а також пневмонія, сепсис, тромбоцитопенія, гостре ураження нирок і анемія при Sd.

У поєднанні з бортезомібом і дексаметазоном (SVd)

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, бронхіт, назофарингіт, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія (зокрема фебрильна нейтропенія), зниження апетиту, безсоння, периферична нейропатія, запаморочення, головний біль, катаракта, нечіткість зору, кашель, нудота, діарея, блювання, запор, втома, гарячка, астенія, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, інфекція нижніх дихальних шляхів, лейкопенія, лімфопенія, гіпонатріємія, зневоднення, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, сплутаність свідомості, непритомність, амнезія (зокрема порушення пам’яті), порушення рівноваги, дисгевзія, агевзія, вертиго, тахікардія, артеріальна гіпотензія, задишка, носова кровотеча, біль у животі, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, алопеція, нічне потовиділення, свербіж, підвищення рівня креатиніну в крові, гостре ураження нирок, погіршення загального фізичного стану, нездужання, підвищення активності АСТ та АЛТ, падіння, забій.

У поєднанні з дексаметазоном (Sd)

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, гіпонатріємія, зневоднення, зниження апетиту, гіперглікемія, гіпокаліємія, сплутаність свідомості, безсоння, запаморочення, дисгевзія, головний біль, нечіткість зору, задишка, носова кровотеча, кашель, нудота, діарея, блювання, біль у животі, запор, втома, гарячка, астенія, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, бактеріємія, фебрильна нейтропенія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперамілаземія, гіперурикемія, гіперліпаземія, делірій, галюцинації, периферична нейропатія, непритомність, агевзія, розлад смаку, порушення рівноваги, когнітивний розлад, порушення уваги, порушення пам’яті, катаракта, порушення зору, тахікардія, артеріальна гіпотензія, диспепсія, сухість у роті, дискомфорт у животі, метеоризм, алопеція, нічне потовиділення, свербіж, м’язові спазми, підвищення рівня креатиніну в крові, гостре ураження нирок, погіршення загального фізичного стану, нездужання, порушення ходи, озноб, підвищення активності АСТ, АЛТ та лужної фосфатази, падіння.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром лізису пухлини, енцефалопатія.

Тромбоцитопенія (іноді з тяжкою кровотечею), нейтропенія з інфекцією, тяжкі нудота, блювання та діарея, гіпонатріємія, нова або така, що посилюється, катаракта і синдром лізису пухлини — це реакції, за якими слід стежити найуважніше; див. Особливі застереження.

Даних про взаємодії мало, і жодна з них не показала клінічно значущого впливу на селінексор.

• Сильний індуктор CYP3A4 і UGT: карбамазепін (до 300 мг двічі на добу) не спричиняв клінічно значущої різниці в експозиції селінексору.
• Сильний інгібітор CYP3A4: кларитроміцин (500 мг двічі на добу протягом 7 днів) не спричиняв клінічно значущої різниці.
• Парацетамол: до 1 000 мг на добу не спричиняв клінічно значущої різниці.
• Препарати, що спричиняють запаморочення або сплутаність свідомості: пацієнтам не слід приймати їх без консультації лікаря, оскільки селінексор сам може спричиняти ці ефекти.
• Препарати комбінації: взаємодії бортезомібу та дексаметазону описано в їхніх власних SmPC.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має починатися та контролюватися під наглядом лікарів, які мають досвід лікування множинної мієломи. Nexpovio призначений для перорального застосування. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою, приблизно в один і той самий час у кожен день прийому. Її не можна подрібнювати, розжовувати, ламати чи ділити, щоб уникнути ризику подразнення шкіри діючою речовиною. Її можна приймати незалежно від прийому їжі. Супутнє профілактичне лікування антагоністом 5-HT3-рецепторів і (або) іншими засобами проти нудоти слід проводити до та під час лікування.

Рекомендовані дози

• У поєднанні з бортезомібом і дексаметазоном (SVd), 35-денний цикл: селінексор 100 мг перорально один раз на тиждень у день 1 кожного тижня (доза не повинна перевищувати 70 мг/м² за один прийом); бортезоміб 1,3 мг/м² підшкірно один раз на тиждень у день 1 кожного тижня протягом 4 тижнів, потім 1 тиждень перерви; дексаметазон 20 мг перорально двічі на тиждень у дні 1 і 2 кожного тижня. Лікування триває до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• У поєднанні з дексаметазоном (Sd): селінексор 80 мг перорально в дні 1 і 3 кожного тижня разом із дексаметазоном 20 мг перорально в дні 1 і 3 кожного тижня. Лікування триває до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• Дози бортезомібу та дексаметазону й зміни цих доз див. у їхніх власних SmPC.

Корекція дози при побічних ефектах

• Рівні доз SVd: початкова доза 100 мг один раз на тиждень; перше зниження — 80 мг один раз на тиждень; друге зниження — 60 мг один раз на тиждень; третє зниження — 40 мг один раз на тиждень.
• Рівні доз Sd: початкова доза 80 мг у дні 1 і 3 кожного тижня (160 мг на тиждень); перше зниження — 100 мг один раз на тиждень; друге зниження — 80 мг один раз на тиждень; третє зниження — 60 мг один раз на тиждень.
• Якщо симптоми не минають, лікування слід припинити.
• У таблиці 2 SmPC зазначено дії при кожній небажаній реакції залежно від ступеня (наприклад, кількість тромбоцитів від 25 000 до менш ніж 75 000/мкл потребує зниження на один рівень дози). Показники крові, рівень натрію, масу тіла та нутритивний статус перевіряють частіше в перші два місяці.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком понад 65 років.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому, середньому та тяжкому порушенні; даних щодо термінальної стадії ниркової недостатності або гемодіалізу немає, тому рекомендацій щодо дози надати не можна.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін ≤1 × верхньої межі норми при АСТ вище 1 × верхньої межі норми або білірубін вище 1 до 1,5 × верхньої межі норми при будь-якому рівні АСТ) чи порушенні середнього ступеня (білірубін вище 1,5 до 3 × верхньої межі норми при будь-якому рівні АСТ). При тяжкому порушенні (білірубін вище 3 × верхньої межі норми при будь-якому рівні АСТ) початкову дозу знижують до 80 мг один раз на тиждень при SVd або до 100 мг один раз на тиждень при Sd; наступні дози можна підвищувати або знижувати залежно від безпеки та переносимості.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено; даних немає.

Пропущена, відкладена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено чи відкладено або в пацієнта виникло блювання після прийому дози, дозу не повторюють. Наступну дозу приймають у наступний запланований за графіком день.

Препарати комбінації

Перед початком лікування слід прочитати SmPC кожного препарату, що призначається разом із селінексором, зокрема його застереження, запобіжні заходи та рекомендоване супутнє лікування.

Підтримувальна терапія

Пацієнти повинні підтримувати достатнє споживання рідини та калорій протягом усього лікування; для пацієнтів із ризиком зневоднення слід розглянути внутрішньовенну гідратацію. Профілактику антагоністом 5-HT3-рецепторів і (або) іншими засобами проти нудоти проводять до та під час лікування.

Тромбоцитопенія та нейтропенія

Загальний аналіз крові перевіряють на початку, під час лікування та за клінічними показаннями, частіше — в перші два місяці. Тромбоцитопенія 3/4 ступеня може призводити до клінічно значущої кровотечі та, у рідкісних випадках, до потенційно смертельного крововиливу; за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак кровотечі. Її можна контролювати перериванням або зміною дози та переливанням тромбоцитів. Повідомлялося про тяжку нейтропенію, у кількох випадках із супутньою інфекцією; за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак інфекції, можуть застосовуватися колонієстимулюючі фактори.

Шлунково-кишкова токсичність, зниження маси тіла та анорексія

Нудота, блювання та діарея можуть бути тяжкими й потребувати протиблювотних і протидіарейних засобів; рідини з електролітами запобігають зневодненню в пацієнтів групи ризику. Селінексор може також спричиняти зниження маси тіла та анорексію: масу тіла, нутритивний статус і об’єм рідини перевіряють на початку, під час лікування та за показаннями. Може знадобитися зміна дози, засоби, що стимулюють апетит, і консультація дієтолога.

Сплутаність свідомості та запаморочення

Пацієнтам слід уникати ситуацій, у яких запаморочення або сплутаність свідомості можуть бути проблемою, і не приймати інші препарати, здатні їх спричиняти, без консультації лікаря. Їм не слід керувати транспортними засобами чи працювати з важкими механізмами, доки симптоми не минуть.

Гіпонатріємія

Рівень натрію перевіряють на початку, під час лікування та за показаннями, частіше — в перші два місяці. Рівень натрію коригують з урахуванням супутньої гіперглікемії (глюкоза в сироватці вище 150 мг/дл) і високого рівня парапротеїну в сироватці. Гіпонатріємію лікують відповідно до медичних настанов (внутрішньовенне введення натрію хлориду і (або) таблетки солі з переглядом дієти); вона може потребувати переривання або зміни дози.

Катаракта

Може виникнути нова катаракта або посилитися наявна. Огляд очей можна проводити за клінічними показаннями, а катаракту лікують відповідно до медичних настанов, зокрема хірургічно, якщо це виправдано.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини. За пацієнтами з високим ризиком уважно стежать, і його негайно лікують відповідно до настанов закладу.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності або утримуватися від статевих контактів під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози; перед початком лікування рекомендовано тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку та пацієнти чоловічої статі з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію або утримуватися від статевої активності під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає; дослідження на тваринах виявили шкоду для плода. Селінексор не рекомендовано під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. У разі настання вагітності селінексор негайно скасовують, а пацієнтку інформують про потенційну небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають селінексор або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 1 тиждень після останньої дози.
• Фертильність: за даними досліджень на тваринах, селінексор може порушувати фертильність у жінок і чоловіків.

Натрій

Кожна таблетка 20 мг містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Селінексор може суттєво впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Він може спричиняти втому, сплутаність свідомості та запаморочення, і пацієнтам із цими симптомами не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

Для Nexpovio особливих умов зберігання не потрібно. Таблетки постачаються в блістерах із ПВХ/ПХТФЕ/ПВХ–алюміній, упакованих у внутрішні картонні коробки із захистом від відкривання дітьми (по чотири в зовнішній картонній коробці). Не всі розміри упаковок можуть бути в продажу.

5 років.

Лише за рецептом (Rx). Лікування починає та контролює лікар, який має досвід лікування множинної мієломи. Nexpovio — таблетка для перорального прийому в дні дозування, тому він постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.